2141-V11瘤内给药2例CR、Dapirolizumab III期BICLA 50%：CD40在2026年交出怎样的答卷

CD40-CD40L通路是连接先天性与适应性免疫的核心共刺激轴，但其临床开发长期受制于系统性给药的剂量限制性毒性。2025–2026年，这一困局出现了方向性松动：肿瘤领域不再执着于全身性CD40激动剂，而是转向FAP×CD40双特异性DARPin/抗体与瘤内给药，在实现肿瘤微环境重塑的同时将全身毒性降至最低；自身免疫领域则凭借Fc沉默/Fc工程化的第二代CD40L抑制剂，接连在SLE与干燥综合征的III期试验中取得阳性结果。机制层面，CMTM6维持B细胞膜CD40稳定性、以及CD40双表位抗体探索AAV重复给药，进一步拓展了这一靶点的调控维度。CD40正从“一个靶点”分化为肿瘤局部激动与自免系统性抑制两条成药路径。

CD40（又称 TNFRSF5，肿瘤坏死因子受体超家族成员5）是一种45–50 kDa的I型糖蛋白，属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族蛋白 ^[1]。CD40广泛表达于抗原提呈细胞（APC）或各阶段的B细胞 ^[2]。人CD40基因位于染色体20q11-13，编码一条277个氨基酸的多肽链 ^[3]。为更好地展示CD40结构，图1描绘了CD40蛋白，其为I型跨膜受体。CD40胞外区富含半胱氨酸，含20个残基，以横线标出。最初首先发现了四个富含半胱氨酸的结构域 ^[4]。

随后，研究者提出每个结构域可分为两个半胱氨酸模块，称为A1、A2和B1、B2（图1）。

图1. CD40蛋白结构

*本图源自《Journal of Leukocyte Biology》发表文章 ^[5]。

CD154（又称CD40L）是CD40的配体，为II型跨膜蛋白，分子量可变，在32–39 kDa之间 ^[6,7]。CD40L主要表达于活化的CD4+ T细胞，是TNF超家族成员 ^[8]。人CD40L基因位于X染色体Xq26.3-Xq27.1 ^[9]。人CD40L的TNF样区域结构已通过X射线晶体学解析。CD40L具有胞内氨基端和胞外羧基端。其三维组织方式见图2 ^[5]。

图2. CD40L蛋白结构

CD40/CD40L相互作用被认为是APC最有效的活化信号之一 ^[11]。总体而言，CD40/CD40L介导多种免疫过程，如细胞因子分泌；B细胞的存活、增殖、分化和黏附；记忆B细胞生成和生发中心发育 ^[12]。

更具体地说，首先，APC上CD40的活化强烈促进CD80/CD86表达并诱导IL-12产生，从而增强T细胞共刺激或使辅助性T细胞（Th）向Th1方向偏移（图3A）。此外，CD40/CD40L相互作用通过一系列信号机制，对T细胞活化和T细胞细胞因子产生具有直接的CD40L介导效应（图3B）。此外，已证明APC/树突状细胞（DC）上CD40的活化能够启动细胞毒性T细胞（CTL）的致敏/初始活化（图3C）。APC上CD40活化还具有其他效应，如产生炎症介质和一些新发现但功能未知的基因产物（图3D） ^[5,13]。这些特定因子在APC上发挥重要作用。

图3. APC上的CD40与CD40L相互作用

既往研究证实，CD40/CD40L可触发B细胞活化，但诱导肿瘤细胞凋亡。与TNFR家族其他一些成员一样，CD40信号通常通过一系列复杂的下游衔接分子介导，而不是通过CD40胞质尾固有的激酶或其他信号转导活性 ^[14,15]。

如图4所示，CD40与CD40L相互作用导致CD40重新分布至质膜。构象变化首先将TNF受体相关因子（TRAF）招募至CD40胞质尾至少两个不同的结合位点。随后TRAF招募TRAF相互作用激酶，最终共同影响一系列特征明确的信号转导通路，包括核因子-κB（NF-κB）、p38/丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和c-Jun-NH2-激酶（JNK）通路（图4） ^[14]。

图4. CD40信号系统

*本图源自《Clinical Cancer Research》发表文章 ^[14]。

现有关于CD40/CD40L相互作用的研究提示，CD40/CD40L对多种肿瘤免疫系统中的关键分子具有影响。例如，在某些B细胞恶性肿瘤中，CD40L可引起抗凋亡因子表达增加，如Bcl-XL、TNF-α诱导蛋白3（TNFAIP3）、B细胞淋巴瘤2相关蛋白A1a和c-FLIP。这些因子保护细胞免受凋亡剂诱导的凋亡，如血清撤除、IgM和抗Fas、TNF相关凋亡诱导配体 ^[15,16]。此外，低水平的CD40/CD40L可促进恶性细胞生长、增殖，同时保护这些细胞免于凋亡 ^[15]。

2025–2026年CD40领域最实质的进展并非来自传统系统性激动剂，而是来自策略性重构。肿瘤端的核心命题已从“能否激活CD40”转向“如何只在肿瘤局部激活”——MP0317与RO7300490的FAP靶向策略在安全性上取得了系统性抗体从未达到的容忍度，但单药客观缓解有限，提示其价值更可能在于与PD-1/化疗的联合而非单药替代；2141-V11的瘤内给药则以2例完全缓解和TLS形成提供了局部激活产生全身免疫的初步人体证据。自免端，Dapirolizumab pegol与Dazodalibep的III期成功，使Fc沉默的CD40L阻断成为该通路迄今最接近监管批准的成药方向。CMTM6-CD40轴的发现则提示，CD40的膜稳定性本身就是一个可调控节点，为联合策略提供了新的生物学接口。

● CD40重组蛋白：

Recombinant Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 (CD40), partial (Active); CSB-MP004936HU1

Recombinant Mouse Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 (Cd40), partial (Active); CSB-MP004936MO1

● CD40重组抗体：

CD40 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA004936MA1HU

CD40 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA004936MA2HU

● CD40 ELISA试剂盒：

Human Soluble CD40(CD40) ELISA Kit; CSB-E15854h-IS

参考文献：