从双抗到三抗：研发策略如何升级？

双抗已经在血液肿瘤和实体瘤中进入临床应用。随着临床病例积累，双抗哪些问题能解决、哪些仍是瓶颈已经看得更清楚，在此基础上再加一个模块，往哪儿加、加什么也更明确。

梳理双抗的临床进展和常见设计，三抗可归纳为三条路线：增强免疫功能、扩大肿瘤识别范围、整合多通路调控。三条路线对准的瓶颈不同，后面评价的重点也不一样。

双抗已经覆盖了好几种设计思路。BCMA×CD3 的 teclistamab 2022 年获 FDA 加速批准；PD-1×CTLA-4 的卡度尼利单抗同年在中国附条件获批；HER2 双表位抗体 zanidatamab 2024 年获 FDA 加速批准；DLL3×CD3 的 tarlatamab 2025 年由 FDA 转为传统批准，也标志着 T 细胞衔接策略在实体瘤中取得阶段性验证。

图1（1）双特异性抗体-桥接细胞法：双抗一端结合 T 细胞 CD3（或 NK 细胞 CD16），另一端结合肿瘤相关抗原，把免疫细胞与肿瘤细胞桥接并重定向裂解。

图1（2）双特异性抗体-双通路调控：以卡度尼利单抗（PD-1×CTLA-4）为例，旨在在高密度肿瘤微环境中同时结合同一T细胞表面的PD-1和CTLA-4，通过阻断PD-1/PD-L1和CTLA-4/B7信号传导，增强T细胞的活化和细胞毒性。

图1（3）双特异性抗体-双表位识别：zanidatamab 以一个 scFv 结合 HER2 的 ECD4、一个 Fab 结合 ECD2（图1a），图1b 为电镜下的三瓣结构。

双抗积累的经验，让研究者把目光转向两类单靠识别难以解决的瓶颈：一是接上 T 细胞之后，应答强度和持续性还是不够；二是抗原表达不均、会变化，细胞容易被漏掉甚至逃逸；此外，实体瘤里往往同时叠着好几种免疫抑制。三抗的思路，就是在同一个分子里补上共刺激、多认一个肿瘤抗原，或者把更多通路放到一起干预。第三个模块值不值得加，要看三件事：多出来的功能是不是真有用、安全窗口够不够宽、分子本身好不好开发^[1-3]。

三条路线分别落在效应细胞、肿瘤识别和微环境调控上。区别不在加了几个靶点，而在这个新模块到底干什么。

模块承担的功能，也会反过来影响分子格式的选择。特异性指识别的对象或表位，价态指结合位点的数量，二者不可混淆；双表位设计认的也可能是同一个靶蛋白。模块顺序、连接肽、亲和力和 Fc 怎么设，都会影响预期机制能不能落地^[4]。先找到双抗没解决的机制缺口，再决定加不加模块、用哪种格式；拿匹配的双抗或亲本联用做对照，才看得出合成一个分子后多出的收益够不够继续往下做。

肿瘤抗原×CD3 将细胞衔接之后，T 细胞应答的强度与持续性仍可能受限。加一个 CD28 共刺激模块，是想把肿瘤识别、T 细胞激活和共刺激三件事合到一个分子里，让 T 细胞增殖、持续杀伤。CD38×CD3×CD28 和 HER2×CD3×CD28 的临床前研究，分别从不同靶点探索了这条路^[1,2]。

图2CD38×CD3×CD28 三抗（SAR442257）作用示意：CD38 臂识别骨髓瘤（MM）细胞，CD3 臂提供 T 细胞激活信号（信号1）、CD28 臂提供共刺激信号（信号2），把 T 细胞桥接到 MM 细胞并释放裂解颗粒杀伤。

HLX3902 将 STEAP1 抗原识别与 CD3 激活、CD28 共刺激整合在同一分子上，是共刺激型三抗向实体瘤推进的早期临床尝试。据复宏汉霖 2026 年 7 月 30 日公告，其针对转移性去势抵抗性前列腺癌及其他晚期实体瘤的首次人体Ⅰ期研究已完成首例给药 ^{[5]，疗效与安全性仍需后续临床数据验证。这类分子的关键，是让共刺激尽量发生在肿瘤背景里。和匹配双抗比，看多出的收益值不值得往下做，同时盯住有没有非预期激活。}

当主要瓶颈是抗原表达异质性时，第三个模块可以用来认另一个肿瘤相关抗原。ISB 2001 用的是 BCMA×CD38×CD3，临床前研究看的是双肿瘤抗原识别能不能增强杀伤、应对免疫逃逸^[3] 。这里新增模块的任务是拓宽识别范围，评价重点也随之转到不同抗原表达背景下的表现。

图3 ISB 2001（BCMA×CD38×CD3）的分子构型：BEAT 平台上 anti-CD38、anti-BCMA、anti-CD3 三个结合域的布局与 Fc 沉默突变。

JNJ-5322 为 BCMA×GPRC5D×CD3 三抗，机制上通过双骨髓瘤抗原识别提升亲合作用并潜在克服抗原异质性与逃逸，低亲和力 CD3 设计旨在降低脱靶 T 细胞激活。2025 年Ⅰ期数据显示 RP2D 下 ORR 86.1%、双抗原靶向初治人群 ORR 100%，为双抗原 T 细胞衔接策略提供了早期概念验证^[6]；受限于单臂设计，其相对双抗的增益与长期防逃逸价值仍需后续研究确认。这条路好不好用，取决于患者身上两种抗原是怎么分布的。新增模块能否覆盖原本未被识别的细胞，是否又会扩大对正常组织的影响，需一并评估。理想上，两个肿瘤抗原臂若构成 'AND 门 '，需两种抗原同时阳性才杀伤；但双抗原识别并不会自动实现这一点，识别边界要靠双阳性、单阳性和阴性背景下的表现一步步定出来。

实体瘤的免疫抑制往往不是单点问题，堵住一条通路常常不够。把免疫检查点阻断和 VEGFA 调控放进同一个分子，是想同时解决免疫激活受限和血管相关的微环境障碍。这条路线更看重几条通路之间怎么配合，以及整合之后能不能把作用部位的选择性做上去。

图4 CS2009（PD-1×VEGFA×CTLA-4）的模块分工：anti-PD-1 逆转 T 细胞耗竭，anti-CTLA-4 促进 T 细胞激活与增殖，anti-VEGFA 负责抗血管生成与血管正常化；三模块经协同结合、在肿瘤微环境内交联产生协同活性。

CS2009 用的是 PD-1×VEGFA×CTLA-4。2026 年 2 月，开发方公告全球多中心Ⅰ/Ⅱ期研究已在中国和澳大利亚入组，并拿到美国 FDA 的Ⅱ期 IND 许可。同年 ASCO 报告了晚期实体瘤Ⅰ期更新结果和非小细胞肺癌Ⅰ/Ⅱ期数据^[7,8]。目前只有早期数据，长期获益和与其他方案的比较疗效，都还要等后续研究。三合一值不值，要看三个靶点在空间上是不是挨得近、是否共表达、暴露量合不合适；和亲本联用比，多出的收益是不是真的。

纸上三个模块分工清楚，合成一个分子后未必照样成立。模块搭不搭、新增功能有没有用、作用范围有没有变大，都得逐项验证。

以肿瘤抗原×CD3×CD28 三抗为例，肿瘤识别、T 细胞衔接与共刺激需在适宜的细胞环境中协同。表位位置或模块朝向不对，哪怕各臂单独都能结合，也未必接得上有效的细胞衔接。此时单纯提高亲和力无法解决空间排布问题。所以结合分析之后，还要看分子能不能实现预期的多靶结合，以及结合之后有没有功能。若结合活性保留而功能未见改善，则需重新评估表位、连接方式与模块排列。两两结合测出来的结果，也不能直接当成三靶共占位已经实现。

加入 CD28 后，关注点不只是单次杀伤实验的读数，还包括 T 细胞能不能把功能维持住；加入第二个肿瘤抗原模块，则要看原本未被识别的细胞是否得到覆盖。每条路线对“改善”的定义不一样，评价重点也得跟着变。用匹配双抗、亲本联用，或者第三模块失活的分子做对照，才能把变化拆开看。优势随着第三模块失活而减弱，说明这个模块确实起了作用，但价态、靶点密度和暴露差异还得逐一排查，才能说清收益来自新增功能，还是比较条件本身。

多认一个肿瘤抗原，识别维度是上去了，但不会自动等于肿瘤专属；肿瘤相关抗原也可能出现在正常细胞上。同样，共刺激把 T 细胞功能增强的同时，非预期激活也要盯住。靶细胞上效果越显著，越需要明确其发挥作用的条件。把不同抗原表达背景下的结合和功能放在一起比，才能看清选择性的边界。正常细胞影响和炎症信号要和目标效应同步记录；如果收益伴随着明显增加的风险，就得回调亲和力、价态或作用条件，找更合适的平衡点。

一个体外杀伤表现良好的分子，若容易聚集、批次间装配不一致，或无法获得合适的体内暴露，后续开发仍可能受阻。这些问题直接影响功能结果能不能重复，也抬高了制备和评价的难度。所以功能研究要和装配、纯度、聚集、稳定性这些质量表征一步步接上，再结合暴露资料判断还有多少优化空间。只有这些关都过了、暴露也合理，一个机制组合才算立得住，才适合推进为候选分子。

三抗真正要回答的，还是第三个模块加得值不值；选择性和可开发性打磨好之后，最终由临床数据说话。

参考文献：