减重6.9 kg、无神经副作用！CB1靶向药在肥胖与肿瘤领域迎来爆发

CNR1编码大--麻素受体1（CB1），是内源性大--麻素系统经典受体，在中枢神经系统高表达，也分布于肝脏、脂肪等外周代谢器官，参与食欲调控和能量代谢。近年来CNR1研究已从代谢性疾病拓展至肿瘤和纤维化领域。2025年monlunabant在II期试验中使肥胖患者减重6.4-6.9 kg；外周限制性CB1抗体nimacimab与司美格鲁肽联用减重13.2%且无神经精神副作用；新型CB1降解剂在3D肿瘤模型中抑制增殖并诱导凋亡；2026年研究发现CB1拮抗可减轻肾纤维化；大--麻素通过CB1/CB2影响抗PD-1疗效，提示免疫治疗需警惕。这些进展表明CNR1在代谢、肿瘤和纤维化领域具有重要转化价值。

01  什么是内源性大-麻素系统ECS? 

内源性大-麻素系统（Endocannabinoid system，ECS）是最重要的能够维持机体内环境稳定的生理系统之一，也是重要的脂质代谢平衡调控因子。ECS主要包括内源性大-麻素（AEA、2-AG）及其衍生物，大-麻素受体（CNR1、CNR2）及非经典大-麻素受体（eg. PPAR、GPR55），各种代谢酶组成（eg. FAAH、MAGL）。ECS成员广泛分布在全身各种组织，如大脑，免疫细胞，结缔组织等。ECS与神经作用、炎症发生、纤维化、疼痛调节等一系列病理生理过程密切相关，参与调控能量代谢，控制胰岛素分泌，维持血脂水平及性激素调控等。近期针对ECS的研究主要围绕它在能量平衡、自体免疫和抗肿瘤中发挥的作用，其中，大-麻素受体CNRl的抗肿瘤作用是最近研究的热点 ^[1-2]。

02 什么是大-麻素Ⅰ型受体基因（CNR1）？ 2.1 CNR1的结构 

大-麻素Ⅰ型受体（Cannabinoid receptor 1，CB1R或CB1、CNR1）作为内源性大-麻素信号系统最经典的受体之一，是一种Ｇ蛋白耦联的膜受体。CNRl基因位于6q14-q15染色体，包含4个外显子和3个内含子，编码的蛋白CB1R由473个氨基酸组成，N端117位氨基酸形成胞外区，C端401-473位氨基酸构成胞内区，中间有七次跨膜（图1） ^[3]。胞外区还含有七次跨膜形成的三个亲水性结构域：e1、e2及e3，其中e2被认为是与大-麻类物质结合的功能域。大-麻素类物质作用于CNR1后，会激活多重细胞内信号转导通路，发挥各种生理和病理功能 ^[4]。

2.2 CNR1的表达和功能 

CNR1被克隆和鉴定的最初，一直被认为其仅在脑中表达。但是大量的后续研究揭示，其不仅在脑中表达，同样在外周的细胞和组织中也表达，比如肺、肝脏、肾、消化道、脂肪组织和骨骼肌 ^[5-6]。CNR1通过大-麻素及其衍生物刺激或结合，激活胞内信号，介导ECS发挥广泛而复杂的生物学作用。例如，CNR1对记忆、认知、运动、情绪等有重要的调节作用；CNR1对腺苷酸环化酶系统中的第二信使AMP水平进行调控，从而影响细胞功能、物质代谢、免疫功能和基因表达等；CNR1还通过细胞内钙调蛋白系统调整钙离子水平，钙离子在细胞功能中具有关键作用，包括影响信号传导、肿瘤发展以及细胞自噬等 ^[7-8]。近年来，这一系列的发现为CNRl这一发现已逾30年的经典蛋白注入全新的研究价值！

图1. CNR1的结构 ^[3]

03 CNR1相关的信号通路 3.1 CNR1抑制G蛋白偶联受体信号机制 

目前，CNR1（CB1R）作为抑制性G蛋白偶联受体家族成员，其信号转导机制已经得到相对清晰的研究。大-麻素受体作用机制主要通过调控G蛋白介导胞内第二信使环磷酸腺苷的产生、钙离子通道、丝裂原活化蛋白激酶MAPKs的活性等相关信号传导通路（图2） ^[9]。以内源性大-麻素（Endocannabinoid，EC）的激活作用为例进行说明。

在脑内，EC作为一种逆向性神经递质，从突触后神经元释放，并作用于突触前膜，从而引发CB1R产生一系列效应。CB1R被激活后，通过Gi/o蛋白信号转导途径，抑制腺苷酸环化酶的活性，降低细胞内cAMP水平。此外，CB1R还通过调节离子通道的活性，促进钾离子（K⁺）外流，降低细胞内钾离子（Ca²⁺）水平，并抑制L、N、P/Q型电压依赖性Ca²⁺通道的活性，降低细胞内Ca²⁺水平，进而减少突触前膜神经元内γ-氨基丁酸（GABA）、谷氨酸等神经递质的释放 ^[9]。

该过程还导致CB1R被磷酸化并激活丝裂原激活蛋白激酶，磷酸化的CB1R与β-arrestin分子紧密联系，参与调节G蛋白偶联受体信号。此外，在特定环境中，CB1R还能通过Gs蛋白信号途径激活腺苷酸环化酶，增加细胞内cAMP含量。再者，CB1R还能通过Gq蛋白信号途径激活Gq偶联的胞内钙离子通道，这种效应具有细胞选择性。CB1R介导的药理效应在不同组织中存在差异，可能是因为CB1R能够与其他受体形成寡聚体/二聚体结构 ^[9-10]。

图2. CNR1抑制G蛋白偶联受体信号机制 ^[9]

3.2 CNR1协同大-麻素系统的抗肿瘤机制 

大-麻素系统在抗癌作用上机制十分复杂。一般认为，大-麻素通过与细胞膜上的受体CNRl（CB1）或CNR2（CB2）结合，导致细胞内神经酰胺合成增加，从而激活ERK通路、p38MAPK、PI3K/PKB信号通路，促进细胞凋亡 ^[11]。此外，大--麻素与受体结合后还能通过ERK和PI3K/PKB信号通路激活P27/KIP1、Cyclins、Cdks信号通路，从而抑制细胞增值 ^[12]。另外，大--麻素与受体CNRl或CNR2结合抑制AKT/PKB磷酸化以及MMP-2、MMP-9的分泌，从而抑制肿瘤细胞的迁移 ^[13-14]。

图3. CNR1协同大--麻素系统的抗肿瘤机制 ^[11]

04 CNRl在疾病中的作用 4.1 CNR1与肿瘤 

CNR1（CB1R）在不同肿瘤中的作用广泛而复杂。CNR1在多种肿瘤中表达上调，包括前列腺癌 ^[15]、胰腺癌 ^[16]、霍奇金淋巴瘤 ^[17]、肾透明细胞癌 ^[18]和肾嗜酸细胞癌 ^[19]等，然而，在低分化肝细胞癌及结肠癌中表达下调 ^[20-21]。在胰腺癌中，低表达CNR1的患者疼痛较轻，预后较好 ^[16]；在前列腺癌中，高表达CNR1与前列腺肿瘤恶性程度高及预后差相关 ^[15]；但是，在肝癌中，高表达CNR1患者预后较好 ^[20]。因此，CNR1在不同肿瘤发生发展中的作用仍然需要深入探索。

CNR1还与肿瘤的生长、血管发生和迁移有关，可发挥抗癌作用。目前所有围绕内源性大-麻素系统抑癌作用的研究都是利用大-麻素类似物—大-麻素激动剂来完成的。在人类乳腺癌肺转移鼠模型中应用大-麻素受体激动剂（JWH133和Win55, 212-2）可抑制原发肿瘤的生长，降低肺转移病灶的大小和数量 ^[22-23]。在雄激素抵抗的PC-3前列腺癌细胞鼠模型中，在肿瘤周围直接注射JWH015能明显缩小肿瘤 ^[24]。大-麻素可通过损害机体抗肿瘤免疫能力，促进IL-4和IL-10等分泌，进而促进乳腺癌的发生发展 ^[25]。在黑色素瘤和肾癌研究中，CNR1特异性抑制剂AM251可明显抑制肿瘤细胞的增殖，促进肿瘤细胞的凋亡与G2/M周期阻滞 ^[26-27]。

4.2 CNR1与糖脂代谢相关疾病 

CNR1（CB1R）过表达会影响许多疾病，例如肥胖、代谢综合征、糖尿病、脂肪肝等 ^[28-32]。利莫那班（Rimonabant）是CNR1选择性受体拮抗剂，通过减低中枢神经系统受体的活性，从而降低患者的食欲、进食量、减少肝内脂肪生成等。同时，Rimonabant可通过抑制外周组织（如骨骼肌、脂肪组织等）受体的过度表达，发挥着减肥作用，并且改善胰岛素抵抗和脂肪组织的代谢。该抑制剂在临床上已被广泛用于减肥治疗，可有效改善与肥胖症相关疾病的危险因素 ^[33-34]。

关于抑制CB1R后产生上述效应的具体机制仍不清楚。有研究指出，CB1受体抑制剂可以改善胰岛素抵抗，其机制可能是激活受体CB1R可使肝脏脂肪合成转录因子固醇调节元件结合蛋白-lc、乙酰辅酶A羧化酶-1和脂肪酸合成酶基因表达增高，引起小鼠肥胖 ^[35]。过高的脂肪酸水平会使胰岛素刺激的葡萄糖摄取功能受损，导致血糖升高，慢性高血糖引起胰岛B细胞功能的减退。总之，激动CB1R可以增加体重，升高血脂，加重胰岛素抵抗和使胰岛B细胞功能减退，抑制CB1R可逆转此效应，这为糖脂代谢相关疾病的治疗提供了新的思路。

4.3 CNR1与其它疾病 

此外，CNR1在情感障碍、抑郁症、肠道疾病、银屑病和疼痛方面的作用也受到了一些关注 ^[36-40]。一些研究发现，CNR1基因的变异或是抑郁症发生的风险因素，尤其是在女性和年轻人中 ^[41]；CNR1还在调节肠道的运动、分泌、感觉和免疫反应方面发挥着重要的作用，这些方面都与肠易激综合征和溃疡性结肠炎的发病机制有关 ^[37]；银屑病患者血清和皮损组织中CNR1和CNR2表达升高，且与患者病情严重程度有关 ^[38]；此外，CNR1激动剂对神经性疼痛、癌症相关疼痛和其他慢性非癌性疼痛有一定的镇痛效果，但也有一些不良反应，如精神障碍、恶心和嗜睡等 ^[39-40]。

05 CNR1的临床药物研究前景 

CNR1药物开发呈现外周限制性和多适应症拓展趋势。在代谢领域，monlunabant已进入II/III期用于肥胖和糖尿病肾病，PET扫描显示脑占有率极低 ^[1]；CRB-913口服反向激动剂在I期展现良好安全性 ^[6]；nimacimab与GLP-1联用具有协同减重效果 ^[2]。在肿瘤领域，CB1降解剂通过诱导受体降解抑制肿瘤增殖，优于利莫那班 ^[3]；CB1在多种肿瘤中高表达并与转移相关 ^[7]。在纤维化方面，CB1拮抗可降低肝纤维化标志物TGF-β1和α-SMA ^[8]，减轻肾纤维化 ^[4]。总体而言，外周限制性CB1拮抗剂成功规避利莫那班中枢副作用，在肥胖、NASH、糖尿病肾病和肿瘤领域展现广阔前景，未来与GLP-1联合策略值得期待。

结语 

CNR1作为内源性大--麻素系统经典受体，在代谢调控、肿瘤和纤维化中发挥多重作用。近年来外周限制性CB1拮抗剂的突破——monlunabant的II期数据、nimacimab联合GLP-1的协同减重、CRB-913的良好安全性——成功克服了利莫那班因中枢副作用退市的阴影，为CB1药物复兴奠定基础。同时，CB1降解剂的抗肿瘤作用和CB1拮抗在肝/肾纤维化中的保护效应，进一步拓展了治疗边界。未来需在外周限制性分子设计、与GLP-1联合策略及肿瘤和纤维化适应症拓展方面深入探索，推动CNR1从机制研究向多领域临床转化。

06 华美生物CNR1研究相关产品 

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Cannabinoid receptor 1（CNR1）蛋白

● Recombinant Human Cannabinoid receptor 1(CNR1)-VLPs (Active)

Cannabinoid receptor 1（CNR1）抗体

CNR1 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA005678MA01HU)

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