【第98期】前沿靶点速递 | LAG3、FGF21、HSF1等9项重磅研究进展

应用：复发胶质母细胞瘤的潜在治疗靶点
来源：Anti-LAG-3 with or without anti-PD-1 in recurrent glioblastoma: a phase 1 trial.Nat Med, 2026 Jul

Michael Lim团队在Nature Medicine上发表了一项关于复发胶质母细胞瘤免疫治疗的研究。该研究依托美国成人脑肿瘤联盟开展I期临床试验，首次系统评估了抗LAG-3单抗relatlimab单药或联合抗PD-1单抗nivolumab在首次复发GBM患者中的安全性、耐受性及免疫生物学效应。研究纳入46例患者，分三个部分进行剂量递增和联合治疗探索。结果显示relatlimab单药安全性优异，联合方案毒性可控；联合治疗组12个月总生存率达52.2%，4例患者生存超24个月。机制研究揭示，基线干扰素信号富集、T细胞克隆性及抗原呈递髓系细胞的存在可能是疗效关键，为后续精准筛选患者和验证试验奠定了免疫学基础。（图源：）

应用：肥胖、2型糖尿病及MASLD等代谢疾病的潜在治疗靶点          

来源：FGF21 synergizes with leptin to counteract obesity-related metabolic comorbidities by reversing hepatic leptin resistance.Cell Metab, 2026 Sep 1

香港大学徐爱民教授团队近期在Cell Metabolism发表了一篇研究，首次揭示了FGF21逆转肝脏瘦素抵抗的关键分子机制，并开发出长效FGF21/Leptin双激动剂。研究发现，FGF21与瘦素联合应用可产生显著协同作用，在减轻体重、改善糖脂代谢及缓解脂肪肝方面优于单药。机制上，FGF21通过促进脂肪组织分泌脂联素、激活STAT1信号上调肝细胞瘦素受体表达，从而恢复肝脏对瘦素的敏感性。该双激动剂在多种肥胖及代谢疾病动物模型中表现出持久优异的治疗效果，为肥胖、2型糖尿病及MASLD等代谢疾病提供了极具潜力的创新治疗策略。（图源：）

应用：SMPD4相关罕见脑发育疾病的潜在治疗靶点

来源：SMPD4 deficiency disrupts indirect neurogenesis and neuronal migration in gyrencephalic cortex.Brain,2026 Jul 2

应用：急性心肌梗死再灌注损伤的潜在治疗靶点

来源：NUAK1 Inhibition Alleviates Ischemia-Reperfusion Injury via SYNE1-YAP1.Circ Res,2026 Jul 17

上海交通大学医学院附属新华医院李毅刚教授团队近期在Circulation Research上发表了一篇研究，首次揭示了NUAK1-SYNE1-YAP1通路在心肌缺血-再灌注损伤中的关键作用。研究通过定量磷酸化蛋白质组学、心肌细胞特异性基因敲除及药理学抑制等手段，发现NUAK1通过磷酸化SYNE1维持LINC复合体稳定性，进而调控YAP1核质分布与转录活性。NUAK1缺失或抑制可减轻心肌梗死面积、改善心室重构和心功能，而再灌注时给予NUAK1选择性抑制剂HTH-01-015具有显著心脏保护效应。该研究为急性心肌梗死再灌注损伤的防治提供了首--个靶向"核膜-机械传导"轴的候选药物策略。（图源：）

应用：心脏衰老及射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）的潜在治疗靶点

来源：Sub1 contributes to heart failure with preserved ejection fraction driven by aging in mice.Nat Commun,2026 Jul 6

复旦大学附属中山医院邹云增/吴剑/高攀教授团队近期在Nature Communications上发表了一篇研究，首次系统揭示了转录辅因子Sub1在心脏衰老及射血分数保留型心力衰竭（HFpEF）中的关键作用。研究发现Sub1表达随年龄增长显著升高，过表达可加速心脏衰老、缩短寿命，而敲低则能延缓心脏功能退化。机制上，Sub1通过与TAF9b形成复合物稳定p53蛋白，同时竞争性结合AROS阻断SIRT1激活，维持p53乙酰化水平，从而持续激活p53介导的衰老信号。研究还证实，靶向抑制Sub1可显著改善HFpEF小鼠的舒张功能和运动耐量，且设计的乙酰化肽Acpep能有效降低p53转录活性，为以抗衰老策略治疗HFpEF提供了新的理论依据和潜在干预靶点。（图源：）

应用：糖尿病合并肿瘤的潜在治疗靶点          

来源：The microenvironment dictates glyco-immune surveillance via HSF1-mediated metabolism. Sci Adv, 2026 Aug 7

Kevin M. Tharp等在Science Advances发表了一篇研究，揭示高血糖通过激活热休克因子1（HSF1）信号通路，促使肿瘤细胞表面糖萼增厚，帮助癌细胞搭建免疫隐身屏障，使NK细胞无法识别杀伤。研究发现在生理培养基搭配高糖和高硬度基质的肿瘤微环境中，HSF1作为核心分子开关驱动糖基化相关基因表达，增厚糖萼。抑制HSF1可剥离癌细胞糖衣伪装，解除免疫抑制，为糖尿病合并肿瘤患者免疫治疗增效开辟新方向。（图源：）

应用：非小细胞肺癌（NSCLC）的潜在治疗靶点

来源：The RAB32-USP13 axis facilitates TOM40 mitochondrial localization to promote non-small cell lung cancer progression.Cell Death Differ,2026 Aug 4

武汉大学林--丹丹教授团队联合钟波教授团队在Cell Death & Differentiation发表了一篇研究，揭示去泛素化酶USP13去除小GTP酶RAB32上K48链接泛素链维持其稳定性，从而促进线粒体外膜TOM复合物成员TOM40的翻译后转运与线粒体定位，维持线粒体蛋白稳态与功能。在NSCLC模型中敲除USP13或RAB32均能抑制TOM40介导的线粒体蛋白质转运及氧化磷酸化，显著延缓肿瘤进展，为NSCLC治疗提供新潜在靶点。（图源：）

应用：HER2阳性肿瘤（如乳腺癌、胃癌等）的潜在治疗靶点

来源：AKAP13 regulates GLI1/ULK1 axis and drive tumor resistance to next-generation HER2-targeted therapies.Oncogene,2026 Aug 6

复旦大学张剑教授团队联合阮元元教授团队在Oncogene发表了一篇研究，揭示A-激酶锚定蛋白AKAP13是驱动新一代HER2靶向治疗（T-DXd/图卡替尼）耐药的关键分子。AKAP13通过RhoA-PKA-GLI1-ULK1信号轴抑制细胞毒性自噬，使肿瘤细胞逃脱自噬性死亡。小分子AKAP13抑制剂A13可有效逆转耐药，在2D、3D肿瘤球及患者来源类器官（PDO）模型中均证实与T-DXd/图卡替尼联用具有显著协同效应，为克服HER2靶向耐药提供全新联合治疗策略。（图源： ）

应用：脂肪性肝炎潜在治疗靶点

来源：S100A11 regulates hepatic cholesterol metabolism and promotes steatohepatitis via non-canonical SREBP2 signaling.J Clin Invest,2026 Aug 4

云南大学梁斌团队在Journal of Clinical Investigation发表了一篇研究，揭示S100A11是一种新型胆固醇感应器，能与胆固醇直接结合并被激活表达。S100A11通过非经典的INSIG/SCAP通路，经由S100A11-ANXA1-KPNB轴促使胆固醇合成关键转录因子SREBP2入核，促进肝脏胆固醇合成并加剧脂肪性肝炎（MASH）。肝脏特异性S100A11过表达加重MASH，敲除则改善表型，提示S100A11是胆固醇驱动型MASH防治的潜在靶点。（图源：）