TM4SF1：从抗血管新生到免疫逃逸调控，这个四次跨膜蛋白靶点还有多少惊喜？

跨膜4 L6家族成员1（TM4SF1）是四次跨膜蛋白L6超家族成员，在正常组织中低表达，但在胰腺癌、肝癌、卵巢癌、膀胱癌等多种上皮性恶性肿瘤中异常高表达，参与肿瘤细胞增殖、迁移、侵袭和血管生成。近年来，TM4SF1研究已从传统血管新生靶点拓展至免疫微环境调控和铁死亡等前沿领域。2025年《Clinical and Molecular Hepatology》研究揭示TM4SF1通过AKT通路调控肝细胞癌（HCC）细胞衰老和免疫逃逸，高表达TM4SF1与抗PD-1治疗耐药相关，靶向TM4SF1可协同增强免疫疗效；2026年《Frontiers in Pharmacology》研究发现在BRCA野生型卵巢癌中，Niraparib通过ALKBH1介导的6mA修饰抑制TM4SF1表达并诱导铁死亡；膀胱癌研究中TM4SF1-CAR-T细胞展现出体内外抗肿瘤活性。这些进展表明TM4SF1不仅是血管新生靶点，更是免疫治疗和细胞治疗的关键分子，系统梳理其最--新研究进展可为药物开发提供重要参考。

TM4SF（Transmembrane 4 Superfamily）是四次跨膜蛋白超家族，在多数哺乳动物组织和白细胞中均有不同程度的表达。目前，在哺乳动物中有约30多个公认的四次跨膜蛋白超家族成员，包括CD9（MRP1）、CD82（KAI1）、CD63（LAMP-3）、CD81（TAPA1）、CD151（PETA3）、CD37、CD53、C0-029和Sm23等 ^[2-4]。其中，TM4SF1（L6）与TM4SF家族其它成员相比，虽具有相似的拓扑结构，但缺乏四次跨膜蛋白整体序列的同源性-高度保守的CCG（Cys-Cys-GLy）序列，因此，将其从4次跨膜蛋白家族中细化出来，又归为4次跨膜蛋白L6超家族（L6 superfamily），这一家族成员还包括TM4SF4、TM4SF5、TM4SF18、TM4SF19、TM4SF20等 ^[5-6]。TM4SF家族有些成员对肿瘤细胞的生长、移动和转移起着负性调节的作用，即可以抑制肿瘤细胞的迁移及侵袭，但也有些可以促进恶性肿瘤的发生发展及转移浸润 ^{[1, 2-4]}。

TM4SF1（Transmembrane-4-L-six-family-1）又称L6、TAL6。TM4SF1是近十几年才发现的一种癌基因，因结构和功能上都与TM4SF家族类似，属于四次跨膜蛋白家族（TM4SF）成员之一。TM4SF家族成员结构相似，大多由200-350个氨基酸组成，具有四个跨膜区域。蛋白内部有短的C末端和N末端，可能与细胞骨架和信号传导相关。在细胞外部，它们与特定受体等空间蛋白相互作用 ^[7-8]。目前，TM4SF1的分子结构尚未完全阐明，一项研究揭示TM4SF1蛋白是由202个氨基酸组成的一个富含半胱氨酸且呈现疏水性的多肽，该肽链有四个疏水结构域并四次跨越细胞膜，其中三个疏水区靠近氨基端，第四个靠近羟基末端，疏水区域Ⅲ与Ⅳ之间被一个由29个氨基酸组成的亲水结构域分隔开，该亲水结构域含有两个潜在的糖基化位点，同时与类似拓扑酶结构的细胞表面蛋白相关联 ^[10]。

图1. TM4SF1的结构 ^[10]

通常情况下，在正常组织中TM4SF1呈现低表达。然而，研究发现TM4SF1在胰腺癌、卵巢癌、肝癌、前列腺癌、结直肠癌以及乳腺癌等多种上皮性恶性肿瘤细胞中高表达，参与肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和转移，以及调控血管内皮细胞的功能及病理血管的生成 ^[11-12]。此外，研究发现，TM4SF1抗体可能通过调控人类单核细胞抗体依赖性细胞毒作用和人类补充因子补体依赖性细胞毒作用来杀灭肿瘤细胞，并抑制它们代谢产物的生成 ^[13]。对乳腺癌、结肠癌、肺癌、卵巢癌等复发患者进行I期临床研究发现，TM4SF1抗体的耐受性较好，且也有效地局限了肿瘤细胞，有复发的患者甚至得到了完全缓解。因此，TM4SF1抗体有望成为未来恶性肿瘤研究的新靶点 ^[14-16]。

肿瘤生长依赖肿瘤血管的形成，它是肿瘤代谢的关键途径。TM4SF1通过与整合素家族成员形成跨膜复合体来参与细胞的多项生命活动及影响肿瘤细胞的生长、黏附、侵袭和转移能力，并参与肿瘤血管生成。也有报道TM4SF1能够激活Rho信号通路，从而介导上皮-间质的转化（EMT），进而参与肿瘤细胞的浸润转移，具体作用机制尚在研究中 ^[17]。

研究报道，TM4SF1基因敲除后可以阻止丝状伪足的形成，抑制细胞迁移，阻止细胞分裂，促进内皮细胞衰老。整合素α5（Integrin α5）和整合素β1（Integrin beta 1/CD29）亚基，与TM4SF1结合后相互作用，且整合素只在血管内皮生长因子A（VEGF-A）或凝血酶刺激作用下才与TM4SF1相互结合。因此，TM4SF1敲除后能抑制血管生成内皮生长因子的成熟。同时，TM4SF1存在于肿瘤细胞膜及细胞器（如溶酶体）中，可与LAMP-1和LAMP-2或乳铁蛋白结合蛋白（LTF）实现共定位后影响细胞功能；TM4SF1促进血管的生成同时，可通过募集到TEMs区域及相关的泛素化修饰影响细胞的迁移能力；还可通过与CD13相互作用以及调节跨膜蛋白CD63、CD82等的表达，参与调节细胞的运动及侵袭能力。无论无何，TM4SF1对体外内皮细胞和体内病理性血管形成具有重要作用，有望作为潜在的抗肿瘤血管生成的靶点 ^[17]。

图2. TM4SF1的抗肿瘤血管生成的调控机制 ^[17]

TM4SF1在胰腺癌中的表达量明显高于良性肿瘤和正常组织。研究表明，通过siRNA沉默TM4SF1后，胰腺癌细胞的侵袭力和迁移能力受到抑制，但肿瘤细胞的增值能力并未受到影响。这可能是因为TM4SF1仅在肿瘤细胞的迁移和转移途径中发挥作用，与肿瘤的发生并无显著关系。siRNA沉默TM4SF1后，肿瘤细胞对化疗药物卡培他滨的敏感性增加，然而其具体机制尚不明确。有研究提示，TM4SF1通过调节MMP-2和MMP-9的基因表达影响胰腺癌细胞的迁移和侵袭。事实上，TM4SF家族多种成员在胰腺癌组织中高表达。例如，CD151、CD9、CD81等家族成员在胰腺导管腺癌的细胞膜以及胞浆中均呈弥漫性表达 ^[18-21]。

研究发现，TM4SF1在乳腺癌组织中高表达，可能与乳腺癌的发生发展及转移密切相关，能够促进肿瘤细胞的转移。在HER-2高表达型乳腺癌中，TM4SF1蛋白的表达量最高，暗示两者可能存在某种潜在联系 ^[22]。另有研究发现，与周围正常乳腺组织相比，乳腺肿瘤组织中高表达TM4SF1。其后，合成来源于抗原表位的衍生物HLA-A2，发现它能抑制肿瘤细胞生长。这些研究结果的发现对未来的乳腺癌新药研发具有重要意义 ^[23]。此外，有研究揭示，TM4SF1可能通过PI3K/AKT/mTOR信号通路在TNBC细胞的侵袭和凋亡中起重要作用 ^[24]。

TM4SF1是雄激素受体（Androgen receptor，AR）转录因子的直接靶基因。雄激素受体在前列腺癌内环境中扮演关键角色，促进了前列腺癌的发展。雄激素与其配体结合后，可能完全失去对其活性的控制，导致肿瘤细胞过度增殖。研究发现，TM4SF1其启动子区含有雄激素反应元件（ARE），并且受雄激素调节。在前列腺癌中，TM4SF1表达水平高于良性前列腺增生。进一步的功能研究表明，TM4SF1参与调控肿瘤细胞的迁移，可能在肿瘤转移中发挥作用。深入研究TM4SF1作为雄激素受体（AR）的靶点，有望为前列腺癌研究开辟新的治疗途径。 ^[25-27]

应用SEREX技术将TM4SF1从人卵巢癌腹水cDNA文库中筛选出来，并通过分离并纯化相关抗原，对其进行了进一步的分析。研究发现，TM4SF1基因在不同卵巢组织中的表达，发现随着卵巢癌的发生与发展，TM4SF1呈逐渐增高的趋势，其基因表达显示出与卵巢癌发生发展相关的特征 ^[28]。另有报道，通过基因芯片数据库分析和蛋白相互作用网络分析显示，TM4SF1和DDR1有直接相互作用，并且与细胞外基质、胶原、整合素等信号通路相关 ^[29]。

TM4SF1在多种恶性癌症的迁移和侵袭中起重要作用，如研究发现TM4SF1通过调节caspase-3、caspase-9、MMP-2、MMP-9和VEG等相关基因的表达促进肝癌细胞的增殖、侵袭和转移 ^[30]；根据基于芯片结果，筛选宫颈癌相关的目标基因2个：EFNB2和TM4SF1。EFNB2和TM4SF1在宫颈癌原代SP细胞中有较高表达，且两者与肿瘤的转移、侵袭均有密切相关性 ^{[28, 31]}；TM4SF1通过调控凋亡相关蛋白caspase-3等促进胃癌细胞的增殖、迁移和侵袭；亦或通过调控PPARγ-SIRT1反馈环影响膀胱癌细胞凋亡、细胞周期 ^[32]。

TM4SF1药物开发呈现多元化格局。在ADC方面，Angiex公司开发的AGX101是首--个TM4SF1靶向ADC，通过定点偶联微管抑制剂payload实现DAR=2，已在临床前模型中显示强效抗肿瘤活性，目前已进入I期临床试验。在CAR-T方面，上海科棋药业的CART-TM4SF1和KQ-L6以及科医联创的Anti-TM4SF1-CAR-T均已进入I期临床（NCT05673434、NCT04151186），覆盖结直肠癌、食管癌、胃癌、肺癌、间皮瘤、卵巢癌和胰腺癌等多种实体瘤。2025年HCC研究进一步揭示，TM4SF1通过AKT通路调控PD-L1和MHC I表达导致CD8+ T细胞耗竭，靶向TM4SF1联合抗PD-1可显著增强疗效。此外，TM4SF1在食管鳞癌中沉默后细胞活力降低约70%并逆转顺铂耐药，在膀胱癌变体中作为CAR-T靶点展现治疗潜力。总体而言，TM4SF1在ADC、CAR-T和免疫联合治疗等方向均显示出临床转化前景，未来需进一步验证其在多癌种中的有效性和安全性。

TM4SF1作为四次跨膜蛋白L6超家族成员，在肿瘤血管生成、细胞迁移和免疫微环境调控中发挥多重作用。2025年HCC研究首次揭示TM4SF1通过AKT通路调控肿瘤衰老和免疫逃逸，并将其作为抗PD-1疗效预测生物标志物；2026年卵巢癌研究发现了TM4SF1与铁死亡的关联及表观转录调控机制。这些突破性进展使TM4SF1从传统的血管新生靶点升级为兼具免疫调控和细胞死亡调节功能的多维度分子节点。目前AGX101 ADC和多种TM4SF1-CAR-T疗法已进入I期临床，未来需在联合治疗策略、新型ADC设计和多癌种适应症拓展方面深入探索，以推动TM4SF1从基础研究向临床转化的进程，为恶性肿瘤精准治疗提供新方向。

为鼎力协助科研和药企人员针对TM4SF1在肿瘤中的临床应用研究，CUSABIO推出TM4SF1活性蛋白（Code：CSB-MP013330HU）以及重组抗体（Code：CSB-RA023615MA1HU），助力您在TM4SF1机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。

华美 CUSABIO TM4SF1 蛋白

● Recombinant Human Transmembrane 4 L6 family member 1(TM4SF1)-VLPs (Active) Code: CSB-MP023615HU

华美 CUSABIO TM4SF1 抗体

TM4SF1 Recombinant Monoclonal Antibody (Code: CSB-RA023615MA1HU)