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公司新闻/正文
不止于抗原提呈：CD74如何成为肿瘤与自身免疫病的关键调控者？
35 人阅读发布时间：2026-04-07 10:30
CD74是MHC II类分子的经典伴侣蛋白，在抗原提呈中发挥核心作用。近年研究发现，CD74也是巨噬细胞迁移抑制因子（MIF）的重要受体，参与炎症、免疫调控、细胞增殖及肿瘤进展等多种非经典过程。本文系统综述了CD74的分子特征、经典与非经典功能、关键信号通路及其在恶性肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性疾病中的作用。研究表明，CD74不仅参与肿瘤发生、免疫抑制和耐药形成，还与多种疾病的诊断和预后评估相关。靶向CD74的策略，特别是抗体偶联药物和MIF-CD74轴抑制剂，展现出良好的转化前景。尽管该领域仍面临机制复杂性、异构体功能差异及临床分层不足等挑战，但随着单细胞测序、多组学分析和精准治疗技术的发展，CD74有望成为炎症、自身免疫病和肿瘤治疗的重要靶点。
1. 引言
2. CD74 的分子特征与经典功能
3. CD74 的非经典功能与信号通路
4. CD74 在疾病中的作用
5. CD74 靶向药物研究进展
6. CD74 研究工具
1. 引言
CD74，又称不变链（Invariant Chain, Ii），是 MHC II 类分子的关键伴侣蛋白，在抗原提呈过程中具有基础性作用。它通过与 MHC II 类分子结合，阻止内源性肽段过早结合，并引导复合体进入抗原提呈相关胞内区室，最终促进外源性抗原肽装载和 CD4+ T 细胞应答启动。传统上，CD74 被认为是维持 MHC II 类分子成熟、运输和抗原提呈所必需的分子。
随着研究深入，CD74 的功能已不再局限于抗原提呈。研究表明，CD74 还是 MIF 的高亲和力受体，可介导细胞增殖、迁移、存活及炎症因子释放等反应，从而参与先天免疫、获得性免疫、炎症反应、自身免疫性疾病及肿瘤微环境调控 [2]。这种双重身份使 CD74 成为连接抗原提呈通路与炎症/增殖信号通路的重要枢纽，也使其成为基础研究和临床转化中的高关注靶点。
因此，系统梳理 CD74 的分子特征、作用机制、疾病关联及药物研发进展，有助于更全面地理解其生物学意义，并为后续精准干预策略提供理论基础。
2. CD74 的分子特征与经典功能
2.1 结构特征与表达模式
CD74 是一种 II 型跨膜糖蛋白，包含短胞质区、跨膜区和较大的胞外区 [1]。其胞外区包含 CLIP（Class II-associated invariant chain peptide）相关片段，在 MHC II 抗原提呈中具有关键作用，同时也是 MIF 的重要结合位点 [2]。CD74 存在多种异构体，例如 p35 异构体，不同异构体在细胞定位和功能上可能存在差异 [3]。
在正常生理状态下，CD74 主要表达于多种免疫细胞，包括 B 细胞区室和胸腺髓质细胞 [1, 4]。在人 CD4+ T 细胞中，静息状态下 CD74 主要位于胞内，而激活后其表达上调，并可在细胞表面检测到 [2]。这一特征提示，CD74 不仅参与经典抗原提呈，也可能与活化 T 细胞迁移和炎症应答有关 [2]。
除正常免疫细胞外，CD74 在多种肿瘤中也呈高表达。例如，在多发性骨髓瘤中，CD74 mRNA 可在几乎全部新诊断患者的 CD138+ 浆细胞中检测到 [5]；在多种淋巴瘤中，CD74 也具有较高表达频率，包括霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、结外 NK/T 细胞淋巴瘤和成熟 T 细胞淋巴瘤等 [4]。这种广泛表达使其成为潜在的治疗靶点 [5, 6]。
2.2 作为 MHC II 伴侣分子的经典功能
CD74 在 MHC II 类分子的生物合成和抗原提呈通路中具有核心伴侣作用。其主要功能包括稳定新合成的 MHC II 类分子、阻止内质网内内源性肽段过早占据肽结合槽、引导 MHC II-CD74 复合体进入内涵体/溶酶体区室，并在后续蛋白酶切割及 HLA-DM 或 H2-M 介导下促进 CLIP 解离和外源性抗原肽装载。
这一过程对于外源性抗原提呈至关重要，直接关系到辅助性 T 细胞能否识别抗原并启动适应性免疫应答。研究表明，人源化不变链表达可增强 MHC II 类分子在胸腺上皮细胞中的表达，提高脾脏成熟 B 细胞数量，并提升抗原提呈效率 [1]。此外，CD74 与 MHC II 类基因表达一样，均受 CIITA 严格调控；例如 IL-27 可通过 STAT1/IRF1/CIITA 轴诱导肠上皮细胞中 MHC II 和 CD74 的表达，进一步说明 CD74 是抗原提呈网络中的关键组成部分。
3. CD74 的非经典功能与信号通路
3.1 作为 MIF 受体的结构与结合特性
除经典伴侣作用外，CD74 还是 MIF 的高亲和力受体，在炎症、免疫调控和肿瘤进展中具有重要意义 [2]。MIF 及其超家族成员通过与 CD74 结合，触发多种细胞反应。在急性肺损伤中，CD74 表达于肺巨噬细胞表面，其可溶形式 sCD74 的升高还与肺损伤严重程度及预后相关 [7]。这些发现说明，MIF-CD74 轴不仅是炎症反应的重要调节通路，也可能作为疾病标志物和干预靶点。
3.2 MIF-CD74 轴及下游信号级联
MIF-CD74 轴激活后可启动多条经典信号网络，包括 ERK、PI3K/AKT、mTOR、JAK/STAT 和 NF-κB。研究显示，在肺腺癌中，肿瘤细胞与巨噬细胞间的 MIF-CD74 相互作用增强，且 MIF 表达与患者总生存期相关 [8]。在 RUNX1 相关家族性血小板疾病中，CD74 和 MIF 同时升高，形成炎症和促生存信号的正反馈循环 [9]。在 ADPKD 中，CD74 还可促进 MIF 表达，进一步加重囊肿生长和肾纤维化 [10]。
在功能层面，MIF-CD74 轴能够整合炎症、存活和组织重塑信号。EAE 模型研究表明，阻断 MIF-CD74 相互作用可抑制 ERK 活化，减轻炎症并促进髓鞘修复 [11]。在 FPD 中，MIF-CD74 信号上调 PI3K/mTOR 和 JAK 通路，推动异常造血和炎症放大 [9]。在肠纤维化中，该轴还可通过促进 STAT3 磷酸化和 IL-22 表达而激活成纤维细胞 [12]。这些结果表明，CD74 不仅是 MIF 的受体，也是多条炎症和增殖信号通路的整合节点。
3.3 MIF 非依赖性功能
CD74 的致病作用并不完全依赖 MIF。研究显示，在 ADPKD 中，CD74 可作为转录调节因子，直接结合胶原 I、纤连蛋白和 α-SMA 等纤维化标志物启动子，促进其表达 [10]。此外，CD74 还能调控 MIF 自身转录，形成进一步放大的正反馈环路 [10]。这提示 CD74 还可能通过胞内调控机制直接参与组织重塑和纤维化进程。
3.4 与其他信号通路的交叉调控
CD74 还广泛参与与其他信号通路的交叉调控。例如，在 ADPKD 中，MIF-CD74 轴可与 TGF-β/Smad3 通路联动，促进肾间质纤维化 [10]；在活化 CD4+ T 细胞中，CD74 可与 CXCR4 形成异源复合物，参与 MIF 诱导的 T 细胞迁移 [2]。此外，CD74-NRG1 融合蛋白能够结合 ERBB3 并驱动 ERBB2:ERBB3 异二聚化，从而促进肿瘤发生 [13]。这些现象表明，CD74 不是孤立发挥作用，而是在复杂信号网络中与多条关键通路相互耦合，进而决定不同疾病背景下的生物学效应。
4. CD74 在疾病中的作用
4.1 恶性肿瘤中的作用
CD74 在恶性肿瘤中具有多重作用，包括促进肿瘤细胞生存、参与肿瘤微环境塑造、驱动融合基因相关肿瘤发生，以及介导治疗耐药。其在血液系统肿瘤中表达尤为广泛，霍奇金淋巴瘤、B 细胞淋巴瘤、结外 NK/T 细胞淋巴瘤、成熟 T 细胞淋巴瘤和浆细胞骨髓瘤中均可见较高表达 [4]。在多发性骨髓瘤中，CD74 几乎普遍表达，为靶向治疗提供了明确依据 [5, 15]。
在实体瘤中，CD74 同样具有重要意义。例如，在胰腺导管腺癌中，CD74 敲低可抑制肿瘤细胞增殖、迁移和侵袭，并减少 S100A8/S100A9 分泌，从而影响促炎性肿瘤微环境 [14]。在肺癌和胰腺癌中，CD74-NRG1 融合是重要致癌事件，能够激活 ERBB2:ERBB3 信号并驱动肿瘤进展 [13]。此外，在 ROS1 或 ALK 融合阳性肿瘤中，CD74 上调还与 TKI 耐药相关，提示其参与药物耐受细胞维持和肿瘤适应性演化。
在肿瘤微环境层面，MIF-CD74 轴被认为是重要的免疫抑制机制。在宫颈癌中，CD74 上调限制肿瘤相关巨噬细胞吞噬功能并促进 M2 极化 [16]；在 LUAD 中，MIF-CD74 相关免疫抑制特征与较差生存显著相关 [8]。但另一方面，高 CD74 表达又与部分实体瘤中更"炎性"的免疫微环境及对 PD-1/CTLA-4 双抗治疗的较好反应相关 [17]。这提示 CD74 在肿瘤免疫中的作用具有明显的背景依赖性。
4.2 自身免疫性与炎症性疾病中的作用
CD74 在多种自身免疫和炎症性疾病中同样扮演重要角色。在 ALI/ARDS 中，sCD74 水平升高与肺通透性增加、炎症加重和不良预后相关 [7]。在多发性硬化症模型 EAE 中，阻断 MIF-CD74 轴可减轻炎症、促进髓鞘修复并改善神经功能 [11, 18, 19]。在实验性自身免疫性葡萄膜炎中，Cd74high Ccl5high 小胶质细胞被鉴定为促炎亚群，阻断 Cd74 或 Ccl5 可减轻疾病表型 [20]。
此外，在强直性脊柱炎中，抗 CD74/CLIP 自身抗体和 B 细胞相关活化通路上调提示 CD74 参与 B 细胞异常免疫反应 [21]。在炎症性肠病相关纤维化中，MIF-CD74 信号通过上调 ILC3 的 IL-22 表达并增强 STAT3 活化，促进肠纤维化进展 [12]。这些结果说明，CD74 在炎症放大、免疫细胞功能失调和组织损伤中具有广泛作用。
5. CD74 靶向药物研究进展
目前，靶向CD74的药物研发呈现多元化趋势，涵盖单克隆抗体、抗体药物偶联物（ADC）、反义寡核苷酸（ASO）及基因治疗等多种类型，适应症涉及自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮、多发性硬化症）、血液肿瘤、恶病质及阿尔茨海默症等。研发阶段方面，多数项目处于临床前研究，少数已进入临床1期和2期。部分在研管线列举如下表：
| 药物 | 靶点 | 药物类型 | 在研适应症 | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 米拉珠单抗 | CD74 | 单克隆抗体 | 系统性红斑狼疮 | Immunomedics, Inc. | 临床2期 |
| Bezetabart debotansine | CD74 x Tubulin | ADC | 血液肿瘤 | Sutro Biopharma, Inc. | 烨辉医药科技（上海）有限公司 | 临床1期 |
| Bud-ADC | CD74 | ADC | 系统性红斑狼疮 | 中国科学院 | 临床前 |
| THOR-213 | CD74 x MIF | ASO | 恶病质 | Thor Therapeutics Inc. | 临床前 |
| S-227928 | CD74 x Mcl-1 | ADC | 急性髓性白血病 | 其他血液系统恶性肿瘤 | Institut de Recherches Servier SAS | Novartis Institutes for Biomedical Research, Inc. | SARL Technologie Servier | 临床前 |
| SY2026 | CD74 | 抗体 | 肿瘤 | 上海祥耀生物科技有限责任公司 | 临床前 |
| AAV-CD74 gene therapy (University of Nebraska Medical Center) | CD74 | 腺相关病毒基因治疗 | 阿尔茨海默症 | uniQure NV | UNeMed Corp. | 临床前 |
| DRalpha1-hMOG-35-55 (Virogenomics Biodevelopment) | CD74 x HLA class II抗原 x MIF | 重组蛋白 | 多发性硬化症 | Virogenomics, Inc. | 临床前 |
（数据截止到2026年3月19日，来源于synapse）
6. CD74 研究工具
CD74 是连接经典抗原提呈功能与非经典炎症/增殖信号的重要分子。作为 MHC II 类分子的伴侣蛋白，它在适应性免疫中发挥基础作用；作为 MIF 受体及信号调节节点，它又广泛参与炎症、自身免疫、纤维化和肿瘤进展。当前证据表明，CD74 不仅是多类疾病的重要生物标志物，也具备较高的靶向治疗潜力。CUSABIO 提供 CD74 重组蛋白、抗体及 ELISA 试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● CD74 重组蛋白
Recombinant Human HLA class II histocompatibility antigen gamma chain (CD74), partial (Active); CSB-MP004956HU1(F2)
● CD74 抗体
CD74 Recombinant Monoclonal Antibody
CSB-RA004956A1HU
CD74 Recombinant Monoclonal Antibody
CSB-RA004956A0HU
● CD74 ELISA 试剂盒
Human HLA class II histocompatibility antigen gamma chain(CD74) ELISA kit; CSB-EL004956HU
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