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FGF2：从细胞增殖到肿瘤耐药，一文读懂这个多效性生长因子的临床转化潜力
6 人阅读发布时间：2026-04-07 10:31
成纤维细胞生长因子2（FGF2）是一种多功能生长因子，广泛参与细胞增殖、血管生成、组织修复及肿瘤进展等过程。本文系统综述了FGF2的分子结构、信号通路（如PI3K/AKT/mTOR、MAPK/ERK）及其在肿瘤、神经系统疾病、视网膜病变和骨骼疾病中的作用机制，旨在为FGF2相关疾病的机制研究与精准治疗提供参考。
1. FGF2概述及其生物学意义
2. FGF2的分子生物学特性与作用机制
3. FGF2信号转导通路与调控网络
4. FGF2与相关疾病的病理生理学
5. FGF2靶向药物研究进展
6. FGF2研究工具
1. FGF2概述及其生物学意义
成纤维细胞生长因子2（FGF2），又称碱性成纤维细胞生长因子（bFGF），是FGF家族的重要成员，在细胞增殖、分化、迁移、血管生成和组织修复等过程中发挥关键作用。FGF家族属于结构较为保守的肽类生长因子，主要通过与成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）及肝素硫酸（HS）蛋白聚糖结合，激活下游信号通路并调控细胞行为 [1, 2]。研究表明，FGF2可促进FGFR构象改变并增强其激活水平，而HS及其修饰在FGF2/FGFR信号调控中也具有重要作用 [1-3]。
FGF2参与多种关键生物学过程。在细胞增殖方面，YAP可通过上调FGFR表达增强神经干细胞对FGF2的响应；在ER+乳腺癌中，FGF2还能激活ERα和PR信号，促进肿瘤细胞增殖并诱导内分泌治疗耐药 [4, 5]。在血管生成方面，FGF2是重要的促血管生成因子，常与VEGF等分子共同参与血管形成与重塑，并在心肌损伤修复、视网膜病变和缺血性卒中等过程中发挥作用 [6-10]。在分化调控中，FGF2与成骨、成牙本质分化密切相关，同时在组织修复和抗纤维化中也表现出积极作用 [11-15]。
FGF2还存在低分子量（LMW）和高分子量（HMW）等不同亚型，两者在细胞内定位和功能上存在差异，并可能在疾病过程中发挥不同作用 [16]。同时，FGF2异常表达或信号失衡与多种疾病密切相关，尤其涉及肿瘤进展、治疗耐药及部分炎症相关疾病 [17-21]。总体来看，FGF2兼具重要的基础研究价值和临床转化潜力，深入研究其作用机制、信号通路及疾病关联，对于理解相关疾病发生发展并探索新的治疗策略具有重要意义。
2. FGF2的分子生物学特性与作用机制
2.1 FGF2的结构、亚型与非经典分泌
FGF2是FGF家族中功能多样的重要成员，其蛋白结构具有家族共同特征，即高度保守的中央β-折叠桶结构，该结构域对其与FGFR及硫酸肝素相关分子的结合至关重要。FGF2的生物学复杂性在很大程度上来源于其多种蛋白亚型。Fgf2基因可通过不同起始密码子翻译生成低分子量（约18 kDa）和高分子量（约22--24 kDa）异构体 [16, 23]。其中，LMW FGF2主要定位于细胞质和细胞核，而HMW FGF2则更多集中于细胞核。不同亚型在细胞内定位和功能上的差异，使FGF2在不同组织和疾病背景下呈现出更复杂的调控模式。
值得注意的是，FGF2缺乏经典信号肽，因此其分泌并不依赖传统的内质网-高尔基体途径，而是通过非经典分泌方式释放到细胞外。这一特性决定了FGF2在细胞外基质中的沉积、局部浓度形成及旁分泌/自分泌调控均具有独特性，也为其在发育、修复和疾病中的时空特异性作用提供了基础。
2.2 FGF2与受体（FGFRs）及共受体（HSPGs）的结合与活化
FGF2信号转导始于其与细胞表面FGFRs的特异性结合，这一过程通常依赖肝素硫酸蛋白聚糖（HSPGs）的协同作用。FGF2、FGFR和HSPG共同形成功能性三元复合物，被认为是FGF2发挥生物学活性的基础。FGF2与受体结合后可促进FGFR二聚化，并引发胞内酪氨酸激酶结构域的磷酸化，继而启动一系列下游信号级联反应。
不过，FGF2与HS/HSPGs的作用并非简单的"有或无"关系。已有研究显示，降低FGF2与HS的结合能力并不会完全消除FGFR1信号 [2]，说明共受体的贡献可能具有情境依赖性。与此同时，特定类型的HS修饰，如2-O硫酸化，则对FGF2/FGFR1/Erk1/2通路的有效激活仍然至关重要 [3]。因此，FGF2受体复合体的形成与激活并不是单一分子事件，而是受到配体、受体及糖胺聚糖微环境共同调控的精细过程。
2.3 FGF2调控的细胞生物学过程
FGF2参与调控多种关键细胞行为，包括细胞增殖、迁移、分化、抗凋亡及血管生成等。在干细胞维持与增殖方面，FGF2对于骨髓间充质干细胞等细胞群体的干性维持具有重要意义；在神经系统中，YAP通过增强细胞对FGF2的响应促进神经干细胞扩增 [4]。在肿瘤环境中，FGF2则可推动肿瘤细胞增殖并促进治疗耐受形成 [5, 17]。
在分化方面，FGF2对成骨和成牙本质分化的调控尤其突出。它既可通过ERK-Runx2轴增强成骨分化 [13]，也可在特定细胞背景下通过抑制PI3K/AKT通路促进SCAP成骨/成牙本质分化 [11]。在组织修复和血管生成中，FGF2可通过与VEGF等因子协同，增强血管新生、改善局部供血，并促进损伤组织修复 [6, 8, 10, 14]。因此，FGF2并非仅仅是单一功能生长因子，而是贯穿多类细胞过程的重要调控节点。
3. FGF2信号转导通路与调控网络
3.1 经典的PI3K/AKT/mTOR信号通路
FGF2通过与FGFR结合激活多条细胞内信号通路，其中PI3K/AKT/mTOR通路是其核心下游之一。FGFR激活后可招募并激活PI3K，促使PIP2转化为PIP3，从而进一步激活AKT。活化的AKT可调节mTOR及其他下游效应分子，最终影响细胞生长、代谢、存活和抗凋亡等过程。
在不同疾病和组织背景下，FGF2对PI3K/AKT/mTOR通路的调控具有多样性。例如，在病理性血管生成中，PIK3IP1下调可增强PI3K-AKT信号，并提升FGF2等促血管生成因子的表达，从而加重异常血管生成 [9]。在组织修复中，CXCR4/Akt/FGF2轴可促进FGF2分泌并增强组织再生 [14]。但在某些分化场景中，FGF2又可能通过抑制PI3K/AKT通路发挥促分化作用，如在SCAP成骨/成牙本质分化中所见 [11]。这说明FGF2与PI3K/AKT/mTOR通路之间并非单向激活关系，而是具有明显的细胞类型和生物学情境依赖性。
3.2 MAPK/ERK及其相关信号通路
MAPK/ERK通路是FGF2介导细胞效应的另一条经典通路。FGF2与FGFR结合后，通过适配蛋白和Ras-Raf-MEK级联反应激活ERK，进而调控细胞生长、分化、迁移和应激反应。YAP可通过上调FGFR1-4表达增强细胞对FGF2的响应，并进一步激活MAPK和AKT信号，从而促进胚胎神经干细胞增殖 [4]。在骨形成过程中，FGF2激活ERK后可增强Runx2蛋白稳定性和转录活性，对成骨细胞分化和骨骼形成发挥积极作用 [13]。
然而，MAPK/ERK通路也是FGF2参与肿瘤耐药的重要机制之一。在KIT突变型黑色素瘤中，FGF2轴通过MAPK通路抑制BIM表达，促进对奈洛替尼的耐药 [18]。在胶质瘤中，放疗诱导的YAP激活可上调FGF2并进一步增强MAPK-ERK信号，形成放射抵抗 [19]。因此，FGF2-MAPK/ERK轴既是正常生理调控的重要通路，也是肿瘤进展和治疗失败的重要分子基础。
3.3 FGF2信号的交叉对话与复杂调控机制
FGF2信号网络并非独立运行，而是与VEGF/VEGFR、Src、YAP、CXCR4等多条信号通路发生复杂交叉调控。以血管生成为例，FGF2与VEGF常共同参与血管形成与重塑，在缺血修复和视网膜病变中均表现出明显协同作用 [6, 7, 8, 10]。在病理性环境中，Src通路激活可伴随FGF2及其受体表达升高，增强促血管生成效应 [8]。此外，YAP既可通过上调FGFR增强细胞对FGF2的反应，也可在放疗后促进FGF2分泌，从而形成促存活和耐药环路 [4, 19]。
这种交叉调控进一步说明，FGF2并不是单一通路中的线性因子，而是多层级调控网络中的关键枢纽。也正因如此，针对FGF2的治疗策略通常难以通过单一环节实现理想效果，联合阻断多个节点往往更具潜力。
4. FGF2与相关疾病的病理生理学
4.1 FGF2在肿瘤发生发展及耐药性中的作用
FGF2在多种肿瘤的发生发展中具有重要促癌作用，其机制涉及细胞增殖、迁移、侵袭、血管生成以及多种治疗耐药。ER+乳腺癌中，FGF2可通过激活雌激素非依赖性ER信号促进肿瘤生长，并导致内分泌治疗耐药 [5, 17]。在KIT突变型黑色素瘤中，FGF2轴参与奈洛替尼耐药形成，而MEK抑制剂可部分逆转该过程 [18]。在非小细胞肺癌、乳腺癌和黑色素瘤中，FGF2/FGFR1高表达与TKI治疗后的DTP形成相关，提示FGFR信号代偿性激活是肿瘤获得耐药的重要机制之一。
除耐药外，FGF2还与肿瘤侵袭性密切相关。其全身水平在部分胃癌和食管癌患者中升高，可能反映更强的疾病进展倾向 [20]。在胶质瘤中，FGF2参与放疗抵抗形成，使其成为潜在的放疗增敏靶点 [19]。因此，FGF2不仅是肿瘤生长相关因子，更是影响治疗反应和临床结局的重要分子。
4.2 FGF2在神经系统疾病与视网膜病变中的作用
FGF2在神经系统中兼具促进增殖、营养支持和组织保护等多重作用。研究显示，YAP可通过增强神经干细胞对FGF2的响应来促进其增殖 [4]。此外，FGF2在帕金森病模型中表现出神经营养和神经保护作用，可支持多巴胺能神经元存活，并减轻MPP+或鱼藤酮诱导的神经损伤。
在视网膜病变中，FGF2既参与组织修复，也与病理性血管生成密切相关。缺氧条件下，YY1乳酸化可增强FGF2转录并促进血管新生 [7]；PIK3IP1下调和miRNA-15a/16-1簇缺失也均可通过不同机制提升FGF2相关信号，推动异常血管生成 [8,9]。与此同时，A1-PEG则可通过提升FGF2表达，在抑制病理性新生血管形成的同时促进血管修复和视网膜功能改善 [10]。这表明FGF2在神经和视网膜疾病中具有明显的双重性，其作用方向高度依赖具体病理背景。
4.3 FGF2与骨骼、牙齿及结缔组织疾病
FGF2在骨骼形成、重塑和维持中发挥重要作用。其通过激活ERK MAP激酶增强Runx2稳定性和转录活性，从而促进成骨细胞分化和骨骼形态发生 [13]。在牙齿相关组织中，FGF2还能增强SCAP的成骨/成牙本质分化能力，这为牙髓-牙本质修复研究提供了重要依据 [11]。
另一方面，FGF2信号失衡也与骨代谢异常相关。例如，苯甲酸钠可通过抑制FGF2/p38/RUNX2通路导致成骨受阻和骨量流失 [12]。此外，FGF2在结缔组织修复和抗纤维化中也具有重要意义，其衍生短肽P5可在肺纤维化模型中减轻EMT和胶原沉积 [15]。因此，FGF2在骨骼、牙齿及结缔组织疾病中既是病理变化的重要调节因子，也是潜在干预靶点。
4.4 FGF2在炎症、感染、心血管及代谢性疾病中的作用
FGF2在炎症、感染、心血管和代谢性疾病中的作用同样复杂。在心血管损伤修复中，FGF2与VEGF等因子共同参与血管新生，可改善梗死心肌供血并促进功能恢复 [6]。在放射性肠损伤中，CXCR4/Akt/FGF2轴有助于促进肠道再生 [14]。在心肌梗死模型中，不同FGF2亚型对长期心功能和血管生成的影响并不一致，提示亚型差异可能影响疾病结局 [16]。
在炎症和感染相关疾病中，FGF2的作用也逐渐受到关注。蛋白质组学研究提示FGF2与牙周炎存在因果关联 [21]。在代谢相关病理性血管生成中，如糖尿病视网膜病变早期，FGF2与VEGF等因子共同参与病变进展。总体而言，FGF2在这些疾病中的作用并非单纯有益或有害，而是具有明显的环境依赖性和阶段依赖性。
5. FGF2靶向药物研究进展
目前靶向bFGF及相关信号通路的在研药物类型多样，包括Fc融合蛋白、小分子化药及基因疗法等，适应症覆盖糖尿病性黄斑水肿、肝细胞癌、胰腺癌及脱髓鞘疾病等多个领域，研发阶段从申请上市到临床1期不等，涉及荣昌生物、基亚生物科技及深圳未知君生物等多家机构。部分在研管线列举如下：
| 药物 | 靶点 | 药物类型 | 在研适应症 | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 伊立芙普α | VEGF x bFGF | Fc融合蛋白 | 糖尿病性黄斑水肿 | 湿性年龄相关性黄斑变性 | 荣昌生物制药（烟台）股份有限公司 | 申请上市 |
| 磺酸化单磷酸甘露寡聚糖 | VEGF-A x aFGF x bFGF | 聚合物 | 肝细胞癌 | 基亚生物科技股份有限公司 | 临床3期 |
| AUP1602-C | M-CSF x bFGF | 工程菌 | 糖尿病足溃疡 | 糖尿病足 | 静脉曲张溃疡 | 褥疮 | 深圳未知君生物科技有限公司 | Aurealis Oy | Aurealis Therapeutics AG | 临床2期 |
| Curcumin C3 complex | NF-κB x bFGF x mTOR | 小分子化药 | 宫颈上皮内瘤样病变 | 人瘤病毒相关性宫颈癌 | 皮肤鳞状细胞癌 | Emory University | Lsu Health Shreveport | 临床2期 |
| Umedaptanib pegol | bFGF | 适配体 | 软骨发育不全 | 糖尿病性黄斑水肿 | Ribomic, Inc. | 临床2期 |
| Oleandrin | AP-1 x FLI1 x Na/K-ATPase x RPS6KB1 x bFGF x mTOR | 小分子化药 | 胰腺癌 | 肿瘤 | U.S. Army Medical Research Institute for Infectious Diseases | Nerium Biotechnology, Inc. | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 临床2期 |
| 绿原酸 | Akt x DNMT1 x LAG3 x SLC37A4 x TGF-β1 x bFGF | 小分子化药 | 复发性胶质瘤 | 晚期肺腺癌 | 晚期小细胞肺癌 | 晚期鳞状细胞肺癌 | 肾肿瘤 | 肝癌等 | 四川九章生物科技有限公司 | 湖南中医药大学 | Universiti Putra Malaysia | Brawijaya University | 临床2期 |
| 成纤维细胞生长因子2基因疗法(Id Pharma Co., Ltd.) | bFGF | 基因疗法 | 间歇性跛行 | 外周动脉疾病 | 围手术期缺血 | Kyushu University | Id Pharma Co., Ltd. | 临床2期 |
| rHIgM22 | PDGFRs x bFGF | 单克隆抗体 | 脱髓鞘疾病 | Mayo Clinic | 临床1期 |
（数据截止到2026年3月19日，来源于synapse）
6. FGF2研究工具
FGF2是一种具有广泛生物学功能的多效性生长因子，在细胞增殖、分化、迁移、血管生成和组织修复等方面发挥核心作用。其通过与FGFRs结合，激活MAPK/ERK、PI3K/AKT以及其他多条信号通路，形成复杂而精细的调控网络。与此同时，FGF2异常表达或信号失调又与多种疾病密切相关，尤其在肿瘤进展、治疗耐药、视网膜病变、神经系统疾病、骨代谢异常和纤维化等领域表现突出。CUSABIO提供FGF2重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● FGF2 重组蛋白
Recombinant Bovine Fibroblast growth factor 2 (FGF2) (Active); CSB-EP008625BOe1
● FGF2 抗体
FGF2 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA927794A0HU
● FGF2 ELISA 试剂盒
Human basic fibroblast growth factor,bFGF ELISA Kit
CSB-E08000h
Bovine Heparin-binding growth factor 2(FGF2) ELISA kit
CSB-EL008625BO
Mouse basic fibroblast growth factor,bFGF ELISA Kit
CSB-E08001m
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