【第76期】前沿靶点速递:每周医学研究精选

靶点：SIRT3
应用：结直肠癌和结肠炎的治疗
来源：NAD+-dependent enzyme SIRT3 limits intestinal epithelial cell functions through NAD+ synthesis pathway in colorectal cancer.Adv Sci (Weinh),2026 Jan 05

图源：10.1002/advs.202512532[2]

北师大刘光伟与军科院毕玉晶团队于Advanced Science报道，肠上皮细胞（IEC）中NAD⁺依赖酶SIRT3通过抑制IL-1β分泌削弱TH1及CTL分化，促进结直肠癌生长；而SIRT3缺失使菌群来源3-HA转化为_喹_啉_酸-QA，增强NAD⁺合成，经IL-1β-IL-1R1信号激活抗肿瘤T细胞免疫，显著抑制肿瘤。该发现阐明“菌群-QA-NAD⁺-SIRT3-IL-1β-T细胞”轴，为CRC和结肠炎治疗提供新靶点。

靶点：PDCD5
应用：男性不育和纤毛病的治疗

来源：PDCD5 promotes substrate release from the TRiC complex in cilia and flagella.Mol Cell,2026 Jan 22

图源：10.1016/j.molcel.2025.12.012[3]

广州医科大学李卫等六团队联手的Molecular Cell论文发现，凋亡调控蛋白PDCD5像“钥匙”插于开放态分子伴侣TRiC腔内，与CCT1/3/4-E域结合，竞争辅助因子PhLP2A，促使折叠完成的底物（如AKAP3、PRKAR1A）释放；Pdcd5缺失则致底物滞留、鞭毛/纤毛畸形及雄性不育。研究进一步用睾丸靶向LNP递送Pdcd5 mRNA，可显著恢复小鼠精子数量和形态，为男性不育及纤毛病提供了干预新靶点和基因治疗策略。

靶点：LAMP1
应用：食管鳞癌的治疗
来源：LAMP1 enhances DNA-PKcs-mediated AKT phosphorylation and VEGFC secretion to promote lymph node metastasis in esophageal squamous cell carcinoma.Oncogene,2026 Feb

图源：10.1038/s41388-025-03664-x[4]

上海市胸科医院李志刚/李春光团队在Oncogene发表研究，首次揭示溶酶体膜蛋白LAMP1是食管鳞癌隐匿性淋巴结转移的关键驱动因子。团队利用cN0但术后病理证实转移的临床样本，通过蛋白组学锁定LAMP1，证实其高表达与患者不良预后显著相关。机制上，LAMP1结合DNA-PKcs增强AKT Ser473磷酸化，上调VEGFC分泌，诱导淋巴管生成并促进癌细胞淋巴道扩散；天然抑制剂ParishinC可阻断该轴，显著抑制小鼠淋巴结转移。研究提出LAMP1/DNA-PKcs/AKT/VEGFC新通路，为食管鳞癌微转移预测和靶向干预提供标志物与候选药物。

靶点：HDAC1
应用：胶质母细胞瘤的治疗
来源：Deacetylase-Independent HDAC1 Condensation Defines Temozolomide Response in Glioblastoma.Nat Chem Biol,2026 Jan 09

图源：10.1038/s41589-025-02123-8[5]

赵蔚/董鹏团队Nat Chem Biol 2026-01-09发文指出，替莫唑胺（TMZ）诱导胶质母细胞瘤形成HDAC1-CTCF相分离凝聚体，重塑染色质并招募DNA修复复合物，驱动获得性耐药。他们开发3D-ATAC-STORM技术筛选发现，临床已用HDAC抑制剂Resminostat不依赖酶活，而是插入IDR区破坏该凝聚体，阻断修复复合物组装，增强DNA损伤，在耐药PDX模型中显著恢复TMZ敏感性。研究首次揭示“凝聚体靶向”克服GBM耐药的机制，为快速转化提供安全候选。

靶点： ADAR1/ADAR
应用：基因组不稳定性疾病的治疗
来源：Redox-driven ADAR1 activation promotes Okazaki fragment maturation and DNA replication integrity.Nat Struct Mol Biol,2026 Feb

图源：10.1038/s41594-025-01736-w[6]

2026年1月8日，Mayo Clinic楼振昆团队在Nature Structural & Molecular Biology报道，RNA编辑酶ADAR1-P110亚型受ROS氧化激活，在S期复制叉处识别Primase误掺产生的A:C错配RNA引物，将其A→I编辑，恢复RNase H2切割效率，促进冈崎片段成熟；缺失ADAR1致错配引物堆积、单链DNA间隙及染色体不稳定。该“校对-切除”机制与FEN1/DNA2互补，尤其守护d(T/C)重复和着丝粒稳定，揭示ADAR1兼任教辅“质量监控员”，为基因组不稳定性疾病提供新干预思路。

靶点：NLRP6
应用：肠道感染的治疗
来源：UBE2O-mediated monoubiquitination licenses c inflammasome activation in the intestine.Cell Host Microbe,2026 Jan 14

图源：10.1016/j.chom.2025.12.009[7]

中科大朱书团队2026-01-06于Cell Host & Microbe报道，E3连接酶UBE2O催化NLRP6在LRR-K680-687与PYD-K115-130双位点单泛素化，构象转变＋空间位阻“双保险”促其胞质寡聚成炎症小体。Ube2oΔIEC或位点突变小鼠IL-18分泌减少、黏液下降，对轮状病毒和柠檬酸杆菌易感性增高；APL药物ATO抑制UBE2O可重现该缺陷，提示其胃肠副作用新机制。研究首次揭示单泛素化写入NLRP6激活程序，为靶向肠道稳态与感染提供新思路。

靶点：CASTOR1、CASTOR2
应用：肌肉萎缩和肿瘤的治疗
来源：CASTOR1 and CASTOR2 respond to different arginine levels to regulate mTORC1 activity.Mol Cell,2026 Jan 22

图源：10.1016/j.molcel.2025.12.016[8]

2026年1月7日，上海大学张天龙与中科院丁建平团队联合在《Molecular Cell》发表研究，首次揭示CASTOR1/2作为“双传感器”协同感知不同浓度精氨酸：高亲和力CASTOR1（Kd≈5 μM）响应低浓度，低亲和力CASTOR2（Kd≈215 μM）响应高浓度，二者通过竞争性结合GATOR2-Mios，梯度调控GATOR1-GATOR2互作，实现mTORC1信号的精细分段激活。该机制突破传统“开/关”模型，直接关联肌肉生长与分化，为肌肉萎缩、肿瘤等代谢疾病提供新靶点。

靶点：IL17REL
应用：炎症性肠病的治疗
来源：The IL17REL gene encodes a decoy receptor of IL-17 family cytokines to control gut inflammation.Nat Immunol,2026 Feb

图源：10.1038/s41590-025-02368-4[9]

2026年1月6日，中科院上海营养与健康研究所钱友存/杨涛团队在《Nature Immunology》报道，人源IL-17受体家族新成员IL-17REL是天然“诱饵受体”，由TGFβ诱导、经P2RX7-GSDMD途径分泌，可高亲和力竞争结合IL-17A/C/F，阻断经典受体激活，抑制肠道炎症基因表达。GWAS鉴定的IBD风险突变G70R/L333P削弱其配体结合与保护功能；野生型重组蛋白全身给药显著缓解TNBS结肠炎，为IBD提供全新内源性调控模式和治疗靶点。

靶点：ALDH1L1
应用：肿瘤的治疗
来源：Mitochondria-translocated ALDH1L1 functions as a feedback regulator of redox homeostasis in cancer cells to enhance the resistance to pro-oxidative therapy.Cell Death Differ,2025 Nov 03

图源：10.1038/s41418-025-01604-6[10]

邢金良/任婷婷团队2026年1月在《Cell Death & Differentiation》报道，ROS升高时胞质代谢酶ALDH1L1经二硫键构象改变，被HSP90β-TOM70轴导入线粒体，与TFAM共定位并高效生成NADPH，维持线粒体氧化还原稳态，使高表达肿瘤耐受促氧化治疗；低表达肿瘤则易在低剂量ROS下凋亡。联合HSP90抑制剂阻断ALDH1L1转位可显著增敏Elesclomol，为“精准氧化疗法”提供生物标志物及新靶点。