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LIF是否仅在白血病中发挥作用？
21 人阅读发布时间：2026-01-30 15:20
白血病抑制因子（LIF）是一种属于IL-6超家族的细胞因子。其命名源于其在培养条件下抑制髓系白血病细胞增殖的能力 [1]。随着LIF研究的深入，越来越多的证据表明LIF不仅在白血病中发挥作用。那么LIF究竟是什么？它有哪些功能？如何执行其生物学作用？除了白血病之外，它还和哪些疾病相关呢？
1. LIF是如何被发现的？
2. LIF的结构是什么？
3. 它如何执行其生物学功能？
4. 脂质浸润与疾病
5. 您在进行LIF靶向研究可能需要用到的试剂
6. LIF研究工具
1. LIF是如何被发现的？
自LIF被发现至今已有33年。1969年，研究人员在利用SL系小鼠构建自发性髓系白血病细胞系的过程中发现，正常细胞的培养物能够诱导M1白血病细胞系分化为成熟的巨噬细胞或粒细胞。这些培养液中未知的诱导成分被研究者统称为分化刺激因子（Differentiation Stimulating Factor），即D因子（D-factors）[2]。1981年 [3]和1984 [4]科学家们确认MGI-2分别从小鼠克雷布斯肉瘤细胞和小鼠L929成纤维细胞的培养物中提取的（巨噬细胞和粒细胞诱导因子-2）以及D因子。两者均能诱导M1髓系白血病细胞，而不刺激正常造血细胞的增殖。
1987年，澳大利亚皇家墨尔本医院沃尔特与伊丽莎•霍尔研究所（WEHI）的唐纳德•梅特卡夫实验室，从小鼠克雷布斯肉瘤细胞培养物中分离出一种能诱导小鼠M1髓系白血病细胞分化的蛋白质。该蛋白质被命名为——白血病抑制因子（LIF）因其能够抑制M1髓系白血病细胞的增殖。同时研究发现，该蛋白不会刺激正常髓系前体细胞的增殖。唐纳德•梅特卡夫等人最终认定LIF与MGI-2及D因子实为同一物质，因其共同具备诱导小鼠M1髓系白血病细胞分化为巨噬细胞的能力。至此，LIF蛋白被正式发现并命名，MIG-2与D因子作为其别称。随后，唐纳德•梅特卡夫实验室分别于1987年和1988年成功克隆了表达小鼠LIF与人类LIF的基因 [5][6]。
2. LIF的结构是什么？
如图1所示，人和小鼠的LIF基因分别位于染色体22q14和11A1-A2上，长度分别为6.0和6.3 kb，包含三个外显子，每个外显子的大小为6。1/3, 592/3以及136个氨基酸 [7]其编码区序列高度保守，同源性达78-94%。分子内部的二硫键对维持LIF分子的结构和生物学活性可能具有重要作用。LIF的分子量和电荷因糖基化程度不同而异，分子量为38-64 kDa，等电点（IP）为8.6-9.2。LIF在体外的生物学功能似乎与糖基化程度无关，但糖基化是否影响LIF在体内的稳定性和功能尚待确定。人和小鼠LIF在氨基酸水平上有78%的同源性，人LIF对小鼠来源的细胞具有相似的活性，而小鼠LIF对人细胞的作用较弱。
图1. 人与小鼠LIF基因结构
3. 它如何执行其生物学功能？
目前，LIF的表达已在活化T细胞、单核细胞、胶质细胞、肝成纤维细胞、骨髓基质细胞、胚胎干细胞、胸腺上皮细胞等多种细胞中被发现。作为白细胞介素6类细胞因子，它通过抑制分化来影响细胞生长。LIF的作用似乎是通过由低亲和力LIFRβ（亦称...低氧诱导因子-1α（HIF-1α）以及一个高亲和力的转换亚基，gp130LIFRβ是一种单次跨膜结构域蛋白，属于“高型”细胞因子受体中最高的一类，其胞外段包含八个独立结构域 [8][9]。
LIF与LIFRβ结合后，会非共价地与gpl30形成复合物，从而构成高亲和力的异二聚体受体复合物（图2）。在大多数细胞类型中，LIF、LIFRβ和gpl30之间形成的高亲和力复合物是信号转导所必需的。该异二聚体受体复合物本身不具备内在的酪氨酸激酶活性。但LIFRβ-gp130-LIF三聚体复合物的胞质结构域会与至少三种Janus（JAK）激酶家族成员结合，特别是——JAK1, JAK2和TYK2活化的JAK激酶随后通过磷酸化作用激活至少三条信号通路，包括STAT通路/MAP激酶通路，以及PI-3激酶通路。
图2. LIF受体结构及JAK-STAT3信号通路激活示意图 [10]
如图2所示，可溶性细胞因子LIF与低亲和力LIFRβ-gp130结合（中图），使其二聚化形成高亲和力LIFRβ-gp130-LIF复合物（左图）。这一过程募集JAK激酶（Jak1），激酶间发生自磷酸化，进而募集转录因子STAT3。信号转导和转录激活因子3被磷酸化后，二聚化并进入细胞核。LIFRβ-gp130-LIF复合物同样能激活ERK和PI3K通路。磷酸化的STAT3二聚体可与多种基因的启动子结合，包括——SOCS3（细胞因子信号传导抑制因子3）开始转录。SOCS3蛋白能够与LIFRβ-gp130-LIF复合体结合，阻断JAK激酶活性，从而抑制LIF介导的STAT3信号通路（右图）。
4. 脂质浸润与疾病
白血病抑制因子(LIF)是一种具有多种功能的细胞因子，它参与诱导正常细胞和髓系白血病细胞的造血分化、诱导神经元细胞分化、调控肾脏发育过程中间充质向上皮细胞的转化，并可能在母胎界面的免疫耐受中发挥作用。顾名思义，与LIF相关的疾病包括白血病和髓系白血病。除白血病外，越来越多的研究表明LIF在癌症中也具有重要作用，例如胰腺癌和乳腺癌。
4.1 LIF与白血病
白血病的发生源于造血细胞增殖与分化过程的失控。科学家们一直在寻找能够促进白血病细胞分化、同时抑制其增殖的细胞因子或药物，以用于白血病的治疗 [11]。
尽管LIF被鉴定为一种髓系白血病分化诱导因子，但它对造血细胞的影响却出人意料地有限。LIF通常对造血系统中的肿瘤细胞表现出抑制作用，并诱导这些肿瘤细胞分化。在小鼠中，LIF能抑制白血病M1细胞的增殖，并诱导其向巨噬细胞表型转化，例如表达Fc受体并获得吞噬能力。LIF对单核细胞的分化还具有超诱导效应。LIF与粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子, 粒细胞集落刺激因子或白介素-6抑制HL-60和U937细胞的生长并诱导其分化。LIF增强了有丝分裂效应。IL-3在造血干细胞（巨核细胞的前体细胞）上，并在体内增加巨核细胞和血小板的数量。LIF还能促进肌源性细胞的增殖。
4.2 LIF与癌症
白血病抑制因子（LIF）是一种参与多种生理过程的细胞因子，包括调控细胞分化、更新与存活。在包括乳腺癌、皮肤癌、结直肠癌及鼻咽癌在内的多种实体瘤中均已观察到LIF（及其受体LIFR）的表达。LIF参与癌症生长与进展的关键机制，涉及免疫耐受、神经周围浸润、化疗与放疗抵抗、癌症干细胞样表型维持、上皮间质转化以及肿瘤微环境形成等多个方面（图3）。
图3. LIF促进癌症的细胞功能 [10]
如前所述，LIF是一种广泛表达的细胞因子，具有多样化的糖基化模式。LIF受体存在于多种组织中，包括肝脏、中枢神经系统、巨噬细胞、骨骼、肾脏、胎盘、囊胚内细胞团以及子宫上皮。LIF可通过一系列反应磷酸化STAT3。随后，磷酸化的STAT3形成二聚体并转位至细胞核，激活靶基因转录。LIF-JAK/STAT3是胰腺导管腺癌（PDAC）、结直肠癌（CRC）、卵巢癌和非小细胞肺癌（NSCLC）中公认的信号通路。此外，LIF还被证明可激活其他信号通路，如YAP/TEAD和AKT/mTOR通路 [13]。
以PDAC为例，多项初步研究结果支持其在PDAC促进机制中的作用。在PDAC中，越来越多的研究表明，LIF作为CAFs分泌的自分泌因子，能够不依赖TGF-β进行自我刺激。此外，它还作为旁分泌刺激因子，参与ECM重塑、TME成分募集以及胰腺癌细胞的生长 [14] [15]。
5. 您在进行LIF靶向研究可能需要用到的试剂
Recombinant Human LIF, partial (Active) (CSB-MP012928HUd9)
Recombinant Human LIFR, partial (Active) (CSB-MP012929HUi9)
LIF Antibody (WB, ELISA) (CSB-PA004761)
LIFR Antibody (ELISA, WB, IHC, IF) (CSB-PA012929LA01HU)
Human LIF ELISA kit (CSB-E04651h)
6. LIF研究工具
● LIF 重组蛋白
Recombinant Human Leukemia inhibitory factor (LIF) (Active); CSB-MP012928HUd9
Recombinant Human Leukemia inhibitory factor (LIF) (Active); CSB-MP012928HU
● LIF ELISA试剂盒
Human Leukemia inhibitory factor,LIF ELISA kit
CSB-E04651h
Mouse Leukemia inhibitory factor,LIF ELISA kit
CSB-E04652m
Rat leukemia inhibitory factor,LIF ELISA Kit
CSB-E07432r
参考文献：
[1] Catalán, Victoria (2018). Obesity || Inflammatory and Oxidative Stress Markers in Skeletal Muscle of Obese Subjects. , (), 163–189.
[2] Ichikawa Y. Differentiation of a cell line of myeloid leukemia. J Cell Physiol. 1969; 74(3):223-34.
[3] Lipton JH, Sachs L. Characterization of macrophage- and granulocyte-inducing proteins for normal and leukemic myeloid cells produced by the Krebs ascites tumor. Biochim Biophys Acta. 1981; 673(4):552-69.
[4] Tomida M, Yamamoto-Yamaguchi Y, Hozumi M. Purification of a factor inducing differentiation of mouse myeloid leukemic M1 cells from conditioned medium of mouse fibroblast L929 cells. J Biol Chem. 1984; 259(17):10978-82.
[5] Gearing DP, Gough NM, King JA, et al. Molecular cloning and expression of cDNA encoding a murine myeloid leukaemia inhibitory factor (LIF). EMBO J. 1987; 6(13):3995-4002.
[6] Gough NM, Gearing DP, King JA, Willson TA, et al. Molecular cloning and expression of the human homologue of the murine gene encoding myeloid leukemia-inhibitory factor. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988; 85(8):2623-7.
[7] Katherine A.Fitzgerald, Luke A.J.O'Neill, Andy J.H.Gearing, Robin E.Callard. The Cytokine FactsBook and Webfacts (Second Edition). 2001, Pages 346-350.
[8] Gearing DP, Thut CJ, VandeBos T, et al. Leukemia inhibitory factor receptor is structurally related to the IL-6 signal transducer, gp130 [J]. EMBO J. 1991 Oct; 10(10):2839-48.
[9] Nicola NA, Babon JJ. Leukemia inhibitory factor (LIF) [J]. Cytokine Growth Factor Rev. 2015 Oct; 26(5):533-44.
[10] Stewart, Colin L. (2018). Encyclopedia of Reproduction || Leukemia Inhibitory Factor. , (), 405–411.
[11] Hozumi M. Fundamentals of chemotherapy of myeloid leukemia by induction of leukemia cell differentiation. Adv Cancer Res. 1983; 38:121–169.
[12] Wrona E, Potemski P, Sclafani F, et al. Leukemia Inhibitory Factor: A Potential Biomarker and Therapeutic Target in Pancreatic Cancer [J]. Arch Immunol Ther Exp (Warsz). 2021. Feb 25; 69(1): 2.
[13] McLean K, Tan L, Bolland DE, et al. Leukemia inhibitory factor functions in parallel with interleukin-6 to promote ovarian cancer growth [J]. Oncogene. 2019 Feb; 38(9):1576-1584.
[14] Fu Y, Liu S, Zeng S, et al. The critical roles of activated stellate cells-mediated paracrine signaling, metabolism and onco-immunology in pancreatic ductal adenocarcinoma [J]. Mol Cancer. 2018 Feb 19; 17(1):62.
[15] Ligorio M, Sil S, Malagon-Lopez J, et al. Stromal Microenvironment Shapes the Intratumoral Architecture of Pancreatic Cancer [J]. Cell. 2019 Jun 27; 178(1): 160-175.e27.