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聚焦新兴治疗靶点BCMA
17 人阅读发布时间：2026-01-30 15:13
TNFRSF17是肿瘤坏死因子受体家族成员，亦称为肿瘤坏死因子受体超家族成员17，又名B细胞成熟抗原（BCMA或BCM）或CD269，这是一种由TNFRSF17基因编码的蛋白质。该受体表达于B淋巴细胞和浆细胞表面，是B淋巴细胞成熟的标志性蛋白[1]。
1. 肿瘤坏死因子受体超家族
2. 结构
3. 组织特异性
4. BCMA配体
5. BCMA的功能
6. BCMA相关信号通路
7. BCMA与疾病
8. BCMA靶向治疗
9. BCMA研究工具
1. 肿瘤坏死因子受体超家族
在哺乳动物细胞中，已发现30个肿瘤坏死因子受体（TNFR）超家族成员，其中大多数为I型（胞外N端、胞内C端）跨膜蛋白。受不同类型细胞及不同外部环境影响，它们能够调控细胞的不同生理功能，如细胞活化、增殖、转化、存活、凋亡与死亡。
该超家族部分成员胞浆内具有死亡结构域。多数成员与相应配体结合形成三聚体，启动信号转导，调节多种生物学功能，并参与多种病理损伤过程。
2. 结构
TNFRSF17是一种属于肿瘤坏死因子受体（TNFR）家族的B细胞表面分子，属于I型跨膜受体[2]。该分子主要表达于成熟B细胞和浆细胞表面，在B细胞的成熟及自身免疫应答中发挥重要作用。TNFRSF17位于16号染色体短臂13.1区，最初作为人类T细胞淋巴瘤的易位产物被克隆发现，其mRNA长度约为1.2kb。
BCMA主要由184个氨基酸残基组成，其胞内结构域包含80个氨基酸残基，这些残基与——TRAF（TNFR相关因子）1, TRAF 2, TRAF3并激活TRAF依赖性NF-κB JNK和p38 MAPK 通路 [3]其胞外区域具有一个短序列，仅含有一个富含半胱氨酸的区域（CRD），并可通过蛋白质-蛋白质相互作用传递细胞刺激信号。
3. 组织特异性
BCMA在脾脏、胸腺、骨髓和心脏中被检测到，在肾脏和肺中表达水平较低。BCMA是一种表达于B细胞表面的无糖基化蛋白，其表达水平随B细胞成熟逐渐升高[4]。
4. BCMA配体
其主要配体为BAFF（B细胞活化因子，亦称TALL-1、BLyS或THANK）和增殖诱导配体（APRIL）[5]。
4.1 APRIL
作为BCMA的重要配体，APRIL属于TNF（肿瘤坏死因子）受体家族（TNFSF-13A），与配体BAFF具有30%的序列同源性。它由250个氨基酸组成，其中28个氨基酸编码细胞内区域，201个氨基酸编码II型跨膜蛋白及其胞外区域。
APRIL主要由破骨细胞分泌，能通过蛋白聚糖直接促进恶性浆细胞的存活，在肿瘤组织中高度表达[6]。APRIL与BCMA的结合增强了骨髓血细胞和浆母细胞的生存能力，同时上调了关键的免疫检查点分子。
4.2 BAFF
BAFF，亦称BLys，属于肿瘤坏死因子家族成员（TNFSF-13B）。这是一种由285个氨基酸组成的II型跨膜蛋白，以膜结合型和可溶性蛋白两种形式存在，主要由单核细胞、巨噬细胞及树突状细胞等免疫细胞表达[7]。
BAFF激活NF-κB信号通路通过与BCMA和TACI受体结合，最终促进B细胞的增殖并提高其存活率。
BAFF的过度表达会诱导多发性骨髓瘤的发生，而其缺乏则可能导致免疫功能低下，并引发某些免疫缺陷疾病。
图1. BCMA的配体与功能
5. BCMA的功能
B细胞成熟抗原（BCMA）可分别与B细胞活化因子BAFF或增殖诱导配体APRIL结合。
此外，BAFF的受体还包括一个TNFR家族成员（TACI）以及一个属于TNF家族的B细胞活化因子受体（BAFF）。由这三种受体和两种配体组成的系统，能够以多种方式调节免疫活性细胞[8]。
在人体内，BCMA与其相应配体结合后，可引发一系列生物效应，并参与人体多系统的生理与病理变化过程[9]。
研究表明，TNFRSF17能够通过与TRAF蛋白结合，激活p38、c-jun、Elk等信号转导分子，从而介导与细胞分化和生长相关的生理过程。核因子κB [3]在BCMA-/-小鼠中，骨髓浆细胞的长期存活能力受损，这表明BCMA在维持骨髓浆细胞长期存活方面扮演着重要角色。研究还显示，BCMA与B细胞的增殖密切相关。
BCMA敲除小鼠未表现出B细胞发育和体液免疫功能的任何功能障碍[10]。但浆细胞显著减少，这表明BCMA在维持浆细胞存活中扮演着重要角色。阻断BCMA能选择性抑制浆细胞的存活。因此，BCMA可能成为治疗系统性红斑狼疮（SLE）的潜在靶点。
在某些细胞中，BCMA的过度表达会激活某些蛋白激酶，这些激酶与特定疾病的发生发展密切相关。研究发现，BCMA在自身免疫性疾病的发病机制中扮演重要角色。当与配体APRIL结合时，BCMA还能诱导肿瘤细胞增殖[11]。
此外，研究发现[12]，BCMA通过结合配体BLyS，促进免疫球蛋白分泌细胞（ISCs）的存活，从而在体内增强体液免疫反应。
6. BCMA相关信号通路
BCMA与配体结合后，会激活相应的信号转导通路。常见的BCMA相关信号通路包括NF-κB信号通路[13]和JNK信号通路。
6.1 NF-κB信号通路
在无刺激信号时，NF-κB存在于细胞质中，与其抑制剂IκB结合，无转录活性。BCMA与其配体的结合激活了经典的NF-κB信号通路。
在该信号通路中，细胞内肿瘤坏死因子受体相关因子TRAF被用作第二信使[14]。它激活IKK复合物（IKKα、IKKβ、IKKγ），进而磷酸化IκB，释放核因子P50/p65。该因子在细胞核内与靶基因结合，调控靶基因的转录与翻译，最终导致抗凋亡蛋白表达上调。Bcl-2, Bcl-xL, Mcl-1和Bcl-w促凋亡蛋白如巴克斯和bak最后，B细胞的增殖和存活率均有所提高。
这一信号通路对于B细胞恶性肿瘤的生存至关重要，其中包括多发性骨髓瘤。
图1. BCMA配体结合后激活的NF-κB信号通路
6.2 JNK/SAPK信号通路
JNK/SAPK信号通路是细胞应激反应中的重要通路之一。MAPK通路抑制JNK信号通路能够降低BCMA的mRNA和蛋白表达水平，这表明JNK通路的激活与BCMA的表达呈正相关，并且能够调控BCMA的表达。
7. BCMA与疾病
BCMA与配体结合可激活p38、Elk等一系列细胞内信号通路，这些通路在自身免疫性疾病和体液免疫中均发挥重要作用。因此，BCMA可能与多种疾病相关。
霍奇金淋巴瘤源于大量恶性HRS细胞（霍奇金与里德-斯滕伯格细胞）克隆，这些细胞占霍奇金淋巴瘤组成的10%以上。HRS细胞表面表达TACI和BCMA受体，BAFF与APRIL通过与其受体结合，促进HRS细胞的存活与增殖。
多发性骨髓瘤（MM）是一种无法治愈的恶性肿瘤，其特征是患者骨髓中浆细胞的恶性增生。该疾病与BCMA相关。目前，主要通过蛋白酶体抑制剂和免疫调节剂来缓解多发性骨髓瘤的症状，但无法完全消除肿瘤[15]。
原发性胆汁性肝硬化的发病机制与体液免疫增强及免疫耐受有关，研究表明BCMA可能参与原发性胆汁性肝硬化的进展过程。
BCMA在血液系统肿瘤中扮演重要角色，可能与肿瘤细胞逃逸机制相关。此外，研究证实BCMA与多种自身免疫性疾病存在密切关联[16]。
在类风湿关节炎（RA）患者的血清检测中，发现BCMA配体APRIL的表达显著增加，且类风湿关节炎累及滑膜表面的BCMA表达也有所升高[17]。
在系统性红斑狼疮患者中，BCMA的表达水平显著升高[18]。这表明BCMA也可能与系统性红斑狼疮的疾病活动性相关。
在肿瘤研究中发现，BCMA与APRIL介导的肿瘤细胞增殖在肝癌、卵巢癌及神经系统胶质瘤等肿瘤中发挥重要作用[19]。
TNFRSF17是炎症性肠病（IBD）发病机制的候选易感基因。TNFRSF17基因多态性的单倍型可能与溃疡性结肠炎和肠易激综合征的易感性相关。
APRIL与BAFF可通过BCMA（TNFRSF17）和JNK信号通路介导，促进乳腺癌进展。其作用机制包括：增强多能基因表达、提升乳腺癌细胞上皮间质转化与迁移能力，以及增加癌症干细胞数量[20]。
8. BCMA靶向治疗
图1. BCMA靶向治疗
B细胞成熟抗原在恶性增殖的B淋巴细胞（如骨髓瘤细胞、白血病细胞）中高表达。它通过介导下游信号通路，在细胞存活、增殖、转移及耐药性方面发挥关键作用，这使其成为免疫治疗的重要靶点，尤其适用于多发性骨髓瘤的治疗。
目前，针对BCMA的新型肿瘤免疫疗法主要包括嵌合抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）。[21]双特异性抗体（BsAb）与抗体药物偶联物（ADC）。近期研究[22]研究还表明，靶向BCMA的CAR-T细胞在体内能有效清除骨髓瘤细胞。
9. BCMA研究工具
● BCMA 重组蛋白
Recombinant Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 (TNFRSF17), partial (Active); CSB-MP023974HU1
Recombinant Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 (TNFRSF17), partial (Active); CSB-MP023974HU1h8
Recombinant Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 (TNFRSF17), partial (Active); CSB-MP023974HU1d7
● BCMA 抗体
TNFRSF17 Recombinant Monoclonal Antibody
CSB-RA023974MA3HU
TNFRSF17 Recombinant Monoclonal Antibody
CSB-RA023974MA4HU
● BCMA ELISA试剂盒
Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17(TNFRSF17) ELISA kit
CSB-EL023974HU
Human angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3 ELISA Kit
CSB-E11724h
参考文献：
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