【第73期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：NRX（NXN）
应用：机械性痛觉过敏的潜在治疗靶点
来源：Neurexin regulates mechanical nociceptive sensitization by central inhibition in Drosophila.Sci Adv,2025 Dec 19

图源：10.1126/sciadv.adz9682[1]

2025年12月17日《Sci Adv》报道，东南大学谢维与浙大顾鹏宇团队以果蝇幼虫为模型，发现突触黏附分子Neurexin缺失导致机械痛敏化。研究首次鉴定下食管区一对胆碱能神经元TENCS，NRX通过锚定突触前GABAB受体维持其抑制张力；nrx敲减削弱GABA抑制，TENCS过度兴奋，放大C4da→TENCS→Goro伤害通路信号，增强翻滚逃避行为。该工作阐明NRX–GABAB中枢负调环路维持痛觉稳态的分子机制，为慢性疼痛干预提供新靶点。

靶点：HOXB9、ODC1
应用：肥胖/代谢综合征相关子宫内膜癌的潜在治疗靶点
来源：Metabolic syndrome promotes endometrial cancer by Oleicacid-mediated polyamineaccumulation.NatCommun,2025 Dec 16

图源：10.1038/s41467-025-67083-y[2]

北大人民医院王建六与北大战军团队于Nat Commun首次揭示代谢综合征通过油酸-HOXB9-ODC1-多胺轴促子宫内膜癌机制：油酸稳定HOXB9→激活多胺合成酶ODC1→腐胺堆积并正反馈维持HOXB9，形成恶性循环，增强侵袭。62+156例队列证实血清多胺为无创预后标志；老药DFMO抑制ODC1或HOXB9敲除可抑制高脂小鼠肿瘤生长、转移，并逆转化疗耐药。研究打通脂代谢与多胺代谢交叉通路，为肥胖相关内膜癌及同类肿瘤提供可立即转化的饮食-靶向联合干预策略。

靶点：PRDX6
应用：肿瘤（尤其对铁死亡诱导剂耐药者）的潜在联合治疗靶点
来源：Targeting PRDX6-dependent localization and function of GPX4 enhances ferroptosis-mediated tumor suppression.Mol Cell,2025 Dec 18

图源：10.1016/j.molcel.2025.11.023[3]

2025年12月18日Mol Cell发表中山大学李隽、广州医科大学刘金保与UT西南唐道林合作成果：首次揭示PRDX6以C47二硫键结合GPX4并依赖H26磷脂结合位点将其携带至质膜，形成“还原-水解”双酶复合体，把过氧化PC/PE彻底转为溶血磷脂与脂肪酸，完成膜修复；敲除PRDX6阻断GPX4膜定位，脂质过氧化累积、铁死亡增强，CDX/PDX模型中显著放大铁死亡诱导剂的抑瘤效果，为克服肿瘤铁死亡耐药提供可靶向的关键节点。

靶点：VIM
应用：脑卒中后神经修复的潜在治疗靶点
来源：Butylphthalide Enhances Neurorestoration following Ischemic Stroke by Restructuring Microvasculature through Vimentin Modulation.J Adv Res,2025 Dec 07

图源：10.1016/j.jare.2025.11.068[4]

孙桂波团队在J Adv Res发表研究，首次明确丁苯酞（NBP）通过直接结合血管波形蛋白VIM（Arg304口袋）激活Notch信号，重塑缺血区微血管网络，进而促进卒中后神经修复。化学蛋白组学、光亲和探针及SPR等多技术验证VIM为NBP核心靶点；内皮特异性敲除VIM阻断新生血管与突触重建，显著削弱NBP疗效，而神经元敲除仅影响神经电活动，凸显内皮VIM在神经血管耦合中的枢纽地位。该发现填补NBP靶点空白，为卒中精准干预提供新策略。

靶点：FBLN7
应用：肥胖及相关代谢性疾病的潜在治疗靶点
来源：Fibulin-7 in progenitor cells promotes adipose tissue fibrosis and disrupts metabolic homeostasis in obesity.Protein Cell,2025 Oct 23

图源：10.1093/procel/pwaf084[5]

Protein & Cell 2025 研究首次锁定分泌糖蛋白 FBLN7 为脂肪纤维化“开关”。单细胞测序发现 PDGFRα⁺ 前体细胞亚群 ASPC2 高表达 FBLN7，肥胖小鼠及人内脏脂肪中其水平与 BMI、血糖呈正相关，且高脂喂养 6 周即显著升高。ASPC 特异性敲除 FBLN7 可阻断 TSP1-TGF-β-Smad3 正反馈环，抑制胶原沉积，维持脂肪柔软与增生性扩张，改善糖耐量、胰岛素敏感性并减少脂肪肝；过表达或人 V99E 变异则呈相反表型。团队开发的抗 FBLN7 中和抗体可复制基因敲除的代谢获益，为靶向“脂肪变硬”的精准减重与代谢病干预提供新策略。

靶点：MCT1（SLC16A1）、MCT4（SLC16A3）
应用：细菌感染（尤其是耐药菌感染）的潜在宿主导向治疗靶点
来源：Itaconate transport across the plasmamembrane and Salmonella-containingvacuole via MCT1/4 modulates macrophageantibacterial activity.Nat Commun,2025 Nov 26

图源：10.1038/s41467-025-65582-6[6]

深圳湾实验室陈美欣组在Nat Commun报道，首次确认MCT1与MCT4为衣康酸跨膜双向转运蛋白：在线粒体合成后，二者介导衣康酸外排降低胞内浓度；感染时受RAB32招募至含菌液泡，反向输入衣康酸发挥抗菌作用。抑制MCT1/4可阻断外排、显著提升胞内衣康酸水平并增强巨噬细胞杀菌效力，为以宿主转运体为靶点的新型抗菌策略提供理论依据。

靶点：METTL3、METTL14
应用：神经发育障碍疾病（如自闭症谱系障碍、智力障碍等）的潜在治疗靶点
来源：METTL3 and METTL14 determine human neural fate specifications.Nucleic Acids Res,2025 Nov 26

图源：10.1093/nar/gkaf1397[7]

广州健康院潘光锦团队在Nucleic Acids Research发文，系统阐明m6A甲基转移酶METTL3/METTL14对人神经发生的决定作用。可诱导敲除任一酶均使hESC丧失自我更新并阻断向神经祖细胞（NPC）及神经元分化。机制上，METTL3通过m6A修饰结合神经基因与BAF染色质重塑复合物位点，增强染色质开放和转录；过表达BAF亚基BRM可完全挽救METTL3缺失导致的神经源性缺陷，首次建立METTL3/METTL14-BAF轴调控人类神经细胞命运特化的直接联系，为神经发育障碍与再生研究提供新表观遗传视角。

靶点：GSDME
应用：萎缩型年龄相关性黄斑变性（干性AMD）和斯塔加特病（STGD1）的潜在治疗靶点
来源：Activation of GSDME by all-trans-retinal increases sensitivity to photoreceptor ferroptosis.Int J Biol Sci,2025

图源：10.7150/ijbs.114187[8]

厦大吴亚林团队2025年连发三篇论文，系统揭示萎缩型黄斑变性核心机制与干预：①IJBS发现全反式视黄醛激活GSDME介导光感受器铁死亡；②JTM证实Ferrostatin-1抑制铁死亡可保护RPE并阻止继发变性；③Life Sci证明JNK基因编辑缓解_碘_酸_钠_诱导的视网膜退化。三研究共同锁定铁死亡-JNK通路为干性AMD和STGD1的可干预靶点，为尚无疗法的萎缩型黄斑变性提供潜在新策略。

靶点：CARD9
应用：CARD9缺陷相关顽固性真菌感染的辅助免疫治疗靶点
来源：CARD9-dependent macrophage plasticity regulates effective fungal clearance.J Clin Invest,2025 Dec 02

图源：10.1172/JCI188827[9]

北大王晓雯、白凡与清华王文彦团队在JCI发表研究，利用单细胞测序解析CARD9缺陷暗色真菌感染模型发现：缺失CARD9使NF-κB受限、PI3K-AKT-CREB-C/EBPβ轴增强，驱动TREM2高表达巨噬细胞分化；该群细胞ROS及促炎因子减少、杀真菌力下降，并通过互作诱导Th1耗竭，削弱适应性免疫。给予抗TREM中和抗体或siRNA可逆转免疫抑制、减轻真菌负荷与病理损伤，为CARD9缺陷相关顽固真菌感染提供靶向TREM2的辅助免疫治疗新策略。

靶点：Lypd6b
应用：结直肠癌的潜在免疫代谢治疗靶点
来源：Lypd6b depletion promotes CD8+ T cell-mediated anti-tumor immunity via metabolic reprogramming in colorectal cancerNat Commun,2025 Dec 11

图源：10.1038/s41467-025-67344-w[10]

Nat Commun 2025.12.11 北京交大张金华团队首次鉴定 Lypd6b 为结直肠癌新型免疫抑制分子：癌组织高表达并与进展相关，主要驻留于 CD8⁺T 细胞。构建全身及 CD8 特异性 Lypd6b 敲除小鼠，AOM/DSS 和移植瘤模型显示敲除通过阻断 PI3K-mTOR-LDHA 轴增强 CD8⁺T 细胞糖酵解与活化，显著抑制肿瘤生长；联合奥沙利铂或 PD-1 抗体疗效进一步提升，临床数据库亦证实 Lypd6b 低表达患者对免疫治疗响应更佳，为 CRC 提供可协同化疗/免疫的全新代谢-免疫靶点。