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公司新闻/正文
ANGPTL3：从机制到临床，探索心血管代谢治疗新靶点
36 人阅读发布时间：2026-01-12 14:33
ANGPTL3（Angiopoietin-like protein 3，血管生成素样蛋白3）是肝源性分泌蛋白，在脂蛋白代谢调控中发挥核心作用。大量人群遗传学、分子机制研究及临床干预证据表明，ANGPTL3通过抑制脂蛋白脂肪酶（LPL）与内皮脂肪酶（EL），并与ANGPTL8协同，调控甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的分布与清除。与ANGPTL4/LPL通路相比，ANGPTL3呈现独特的代谢指纹，并在炎症、肿瘤、肝脏代谢及多器官疾病中表现出非经典作用。近年来，针对ANGPTL3的单克隆抗体、核酸沉默、基因编辑等多种治疗策略进入临床或临床前阶段，显示出显著的降脂潜力，同时也暴露出肝脂增加、免疫代偿等安全性挑战。本文阐述了ANGPTL3的生物学特性、信号通路、疾病关联及药物研发进展，以期为您的研究提供帮助。
1. ANGPTL3的发现及研究意义
2. ANGPTL3的生物学特性与信号通路
3. ANGPTL3与相关疾病
4. ANGPTL3靶向药物研究进展
5. ANGPTL3研究工具
1. ANGPTL3的发现及研究意义
ANGPTL3（Angiopoietin-like protein 3，血管生成素样蛋白3）是肝源性分泌蛋白，最早通过人群遗传学研究被鉴定，其功能缺失突变与一种特征性“家族性联合性低脂血症”表型密切相关。携带纯合失活突变的个体表现为TG、HDL-C和LDL-C同步显著降低，这一现象促使研究者通过RNA干扰和CRISPR/Cas9技术在动物与细胞模型中验证其因果性，并证实ANGPTL3在全身脂蛋白代谢中的枢纽地位 [1]。
在分子层面，ANGPTL3通过抑制LPL和EL活性解释了TG和HDL-C的下降，而LDL-C的降低则涉及ApoB脂蛋白分泌减少与清除增强等更为复杂的机制，提示ANGPTL3的作用并非局限于单一酶抑制通路 [1]。
基于代谢组学与孟德尔随机化的研究进一步揭示了ANGPTL3与其他脂代谢靶点之间的差异。ANGPTL4抑制或LPL增强所产生的代谢效应高度一致，并与胰岛素敏感性改善和冠心病风险降低相关；相比之下，ANGPTL3抑制呈现独特的脂蛋白亚型改变及肾功能相关信号，其代谢特征与心血管结局之间的关系更为复杂 [2][3]。
尽管常见变异的药物靶点级孟德尔随机化分析未能一致预测CAD风险降低，但蛋白截断变异及药理学抑制均显示出显著的动脉粥样硬化性心血管病风险下降 [4][5]。特定位点（如rs1748195）的研究提示ANGPTL3可能通过影响HDL功能性而参与疾病发生，但该证据仍需更大规模验证 [6]。
总体而言，ANGPTL3兼具明确的遗传因果性和可药物化特征，但其代谢效应的异质性提示必须通过综合机制研究和临床分层试验来明确其最佳应用场景。
2. ANGPTL3的生物学特性与信号通路
2.1 分子结构与功能特征
ANGPTL3的C端纤维蛋白原样结构域（ANGPTL3-FLD）是其关键功能模块。体外研究显示，ANGPTL3-FLD在β-_肾_上_腺_素_刺激背景下显著放大脂解反应，伴随HSL活性增加，其作用依赖MAPK-ERK通路而非简单叠加_肾_上_腺_素_信号 [7]。该结构域在不同细胞类型中还可激活AKT等信号，提示ANGPTL3具备跨组织信号调控能力。
在循环系统中，ANGPTL3通过抑制LPL调控TG代谢，其生理意义在多种模型中得到验证。抑制ANGPTL3表达可增强LPL活性并改善高脂血症，但同时也可能诱导肝内脂质生成上调和脂肪堆积，这一现象在细胞实验和ASO临床试验中均有所体现 [8][9]。
ANGPTL3并非孤立发挥作用，其与ANGPTL8形成的复合体在餐后状态显著增强LPL抑制活性，从而在肌肉与脂肪组织间重新分配脂肪酸摄取 [10]。这一机制解释了ANGPTL3在局部脂解与全身脂质分配中看似相反的效应。
2.2 调控机制与信号网络
ANGPTL3通过LPL通路影响残余胆固醇和VLDL代谢，与冠心病风险密切相关。遗传学证据表明，增强LPL介导脂解可同时降低冠心病和2型糖尿病风险，而ANGPTL3抑制带来的心血管获益部分独立于LDL-C降低 [11]。临床试验中，抑制ANGPTL3合成可显著降低残余胆固醇和VLDL-C，建立了从分子抑制到临床表型改善的因果链条 [12]。
在调控层面，ANGPTL3-ANGPTL4-ANGPTL8模型阐释了进食与禁食状态下TG在不同组织间的流向调控 [13]。此外，ChREBP等转录因子和miRNA（如miR-181d）参与其表达调节，将糖代谢、肥胖状态与脂质稳态紧密耦合 [14][15]。
值得注意的是，ANGPTL3还具有细胞内功能，可通过与IL1R1/IL1RAP互作抑制NF-κB信号，提示其在炎症调控中的潜在作用 [17]。
3. ANGPTL3与相关疾病
3.1 代谢性疾病与心血管疾病
在代谢性疾病领域，ANGPTL3升高与肾病综合征相关性血脂异常密切相关。PNS患者血清ANGPTL3水平升高并与TG、LDL-C呈正相关；动物模型显示ANGPTL3过表达可加重高甘油三酯血症和蛋白尿，而敲除则具有保护效应 [20][21]。在糖尿病与肥胖中，ANGPTL3常与ANGPTL8协同升高，二者共同决定不良脂质谱，其作为单一生物标志物的诊断价值有限，但在多指标组合中具有潜力 [23][24]。
在心血管疾病中，ANGPTL3不仅是血脂调控因子，还直接参与动脉粥样斑块炎症。其C端结构域可作为整合素αvβ3配体，促进斑块内巨噬细胞激活；联合阻断ANGPTL3与CD47可在动物模型中实现斑块回缩并改善吞噬功能 [21][22]。
3.2 肿瘤、炎症及其他疾病
在肿瘤中，ANGPTL3呈现情境依赖性作用。卵巢癌研究显示ANGPTL3下调与化疗耐药相关，而恢复其表达可抑制PI3K-AKT-mTOR通路并增强NK细胞杀伤 [25]。相反，ANGPTL3缺失导致的低脂环境可促进Treg扩增并诱导免疫抑制表型 [18]，提示系统性抑制可能在肿瘤或感染情境下产生不利影响。
在器官修复模型中，ANGPTL3抑制可与自噬调节药物协同改善肾病，而局部递送ANGPTL3又可通过PI3K/AKT促进脊髓损伤后的血管生成 [16]。这些研究共同强调ANGPTL3在不同组织中具有截然不同甚至相反的生物学效应。
4. ANGPTL3靶向药物研究进展
ANGPTL3作为调节脂质代谢的关键靶点，近年来其靶向药物研发进展迅速，涵盖单克隆抗体、siRNA、基因编辑及小分子化药等多种技术路径。目前已有多款药物进入不同临床阶段，其中依维库人单抗作为首先获批的单克隆抗体，用于治疗纯合子家族性高胆固醇血症等疾病，标志着该靶点治疗应用的实质性突破。与此同时，以siRNA为代表的核酸类药物（如Zodasiran、SHR-1918等）在家族性高脂血症、高甘油三酯血症等适应症中已推进至临床Ⅲ期，展现出持续的治疗潜力。此外，基因编辑疗法（如VERVE-201）及双特异性抗体等新兴方向也逐步进入早期临床，推动该领域向精准化、长效化方向拓展。下表梳理了全球范围内主要ANGPTL3靶向药物的研发状态，供相关研究与临床参考。
| 药物 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|
| 依维库人单抗 | 单克隆抗体 | 纯合子家族性高胆固醇血症 | 糖尿病肾病 | Ultragenyx Pharmaceutical, Inc. | Ultragenyx Germany GmbH | Ultragenyx Japan KK | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 批准上市 |
| Zodasiran | siRNA | 纯合子家族性高胆固醇血症 | 复杂性血脂异常 | 家族性高胆固醇血症 | 高甘油三酯血症 | 原发性高胆固醇血症 | 维亚臻生物技术（上海）有限公司 | 维亚臻生物技术（香港）有限公司 | Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. | 维亚臻生物技术（苏州）有限公司 | 临床3期 |
| SHR-1918 | 单克隆抗体 | 家族性混合型高脂血症 | 纯合子家族性高胆固醇血症 | 北京盛迪医药有限公司 | 苏州盛迪亚生物医药有限公司 | 临床3期 |
| BW-00112 | siRNA | 高甘油三酯血症 | 血脂障碍 | 代谢性疾病 | 营养紊乱 | 上海舶望制药有限公司 | 杭州舶临医药科技有限公司 | 临床2期 |
| Solbinsiran Sodium | siRNA | 高甘油三酯血症 | 高脂蛋白血症 | Eli Lilly & Co. | 临床2期 |
| ALN-ANG3 | siRNA | 糖尿病肾病 | Alnylam Pharmaceuticals, Inc. | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 临床2期 |
| JS401 | siRNA | 代谢性疾病 | 高脂血症 | 高胆固醇血症 | 高甘油三酯血症 | 上海君实生物医药科技股份有限公司 | 润佳（上海）医药科技股份有限公司 | 临床1/2期 |
| SYH2070 | siRNA | 高脂血症 | 家族性混合型高脂血症 | 高甘油三酯血症 | 内分泌系统疾病 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 石药集团有限公司 | 石药集团中诺药业（石家庄）有限公司 | 临床1期 |
| VERVE-201 | 基因编辑 | 高胆固醇血症 | 高甘油三酯血症 | 纯合子家族性高胆固醇血症 | Verve Therapeutics, Inc. | 临床1期 |
| AZD-1705 | 小分子化药 | 血脂障碍 | 心血管疾病 | AstraZeneca PLC | 临床1期 |
| FY101 | siRNA | 高脂血症 | 北京福元医药股份有限公司 | 临床1期 |
| NNC0491-6075 | 单克隆抗体 | 高甘油三酯血症 | Novo Nordisk A/S | 临床1期 |
| CTX-310 | CRISPR/Cas9 | 心血管疾病 | CRISPR Therapeutics AG | 临床阶段不明 |
| BAT6024/BAT6034 | 双特异性抗体 | 高甘油三酯血症 | 百奥泰生物制药股份有限公司 | 临床申请 |
（数据截止到2025年12月26日，来源于synapse）
5. ANGPTL3研究工具
华美生物提供ANGPTL3重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您进行相关机制研究及靶向药物开发。
● ANGPTL3重组蛋白
Recombinant Mouse Angiopoietin-related protein 3 (Angptl3); CSB-EP874172MO
● ANGPTL3抗体
ANGPTL3 Antibody; CSB-PA05759A0Rb
● ANGPTL3 ELISA试剂盒
Human angiopoietin-like protein 3, ANGPTL3 ELISA Kit; CSB-E11724h
[1] Yu-Xin Xu, Valeska Redon, Haojie Yu, William Querbes, James Pirruccello, Abigail Liebow, Amy Deik, Kevin Trindade, Xiao Wang, Kiran Musunuru, Clary B Clish, Chad Cowan, Kevin Fizgerald, Daniel Rader, Sekar Kathiresan.(2018). Role of angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) in regulating plasma level of low-density lipoprotein cholesterol.
[2] Qin Wang, Clare Oliver‐Williams, Olli T. Raitakari, Jorma Viikari, Terho Lehtimäki, Mika Kähönen, Marjo‐Riitta Järvelin, Veikko Salomaa, Markus Perola, John Danesh, Johannes Kettunen, Adam S. Butterworth, Michael V. Holmes, Mika Ala‐Korpela.(2020). Metabolic profiling of angiopoietin-like protein 3 and 4 inhibition: a drug-target Mendelian randomization analysis.
[3] Tom G. Richardson, Genevieve M Leyden, Qin Wang, Joshua A. Bell, Benjamin Elsworth, George Davey Smith, Michael V. Holmes.(2022). Characterising metabolomic signatures of lipid-modifying therapies through drug target mendelian randomisation.
[4] Fredrik Landfors, Peter Henneman, Elin Chorell, Stefan K. Nilsson, Sander Kersten.(2024). Drug-target Mendelian randomization analysis supports lowering plasma ANGPTL3, ANGPTL4, and APOC3 levels as strategies for reducing cardiovascular disease risk.
[5] Frederick E. Dewey, Viktoria Gusarova, Richard L. Dunbar, Colm O’Dushlaine, Claudia Schurmann, Omri Gottesman, Shane McCarthy, Cristopher V. Van Hout, Shannon Bruse, Hayes M. Dansky, Joseph B. Leader, Michael F. Murray, Marylyn D. Ritchie, H. Lester Kirchner, Lukas Habegger, Alex Lopez, John S. Penn, An Sha Zhao, Weiping Shao, Neil Stahl, Andrew Murphy, Sara Hamon, Aurelie Bouzelmat, Rick Zhang, Brad Shumel, Robert Pordy, Daniel A. Gipe, Gary Herman, Wayne Huey‐Herng Sheu, I‐Te Lee, Kae‐Woei Liang, Xiuqing Guo, Jerome I. Rotter, Yii‐Der I. Chen, William E. Kraus, Svati H. Shah, Scott M. Damrauer, Aeron Small, Daniel J. Rader, Anders Berg Wulff, Børge G. Nordestgaard, Anne Tybjærg‐Hansen, Anita M. van den Hoek, P. Hans, David H. Ledbetter, David J. Carey, John D. Overton, Jeffrey G. Reid, William J. Sasiela, Poulabi Banerjee, Alan R. Shuldiner, Ingrid B. Borecki, Tanya M. Teslovich, George D. Yancopoulos, Scott Mellis, Jesper Gromada, Aris Baras.(2017). Genetic and Pharmacologic Inactivation of ANGPTL3 and Cardiovascular Disease.
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[8] Wan-Yun Gao, Pei‐Yi Chen, Hao‐Jen Hsu, Je-Wen Liou, Chia‐Ling Wu, Ming‐Jiuan Wu, Jui-Hung Yen.(2024). Xanthohumol, a prenylated chalcone, regulates lipid metabolism by modulating the LXRα/RXR-ANGPTL3-LPL axis in hepatic cell lines and high-fat diet-fed zebrafish models.
[9] Ilaria Rossi, Giorgia Marodin, Maria Giovanna Lupo, Maria Pia Adorni, Bianca Papotti, Stefano Dall’Acqua, Nicola Ferri.(2024). Gene Silencing of Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) Induced De Novo Lipogenesis and Lipid Accumulation in Huh7 Cell Line.
[10] Yan Chen, Thomas G. Pottanat, Robert W. Siegel, Mariam Ehsani, Yuewei Qian, Yuejun Zhen, Ajit Regmi, William C. Roell, Haihong Guo, Mengdie Luo, Ruth E. Gimeno, Ferdinand van’t Hooft, Robert J. Konrad.(2020). Angiopoietin-like protein 8 differentially regulates ANGPTL3 and ANGPTL4 during postprandial partitioning of fatty acids.
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[12] André Zimerman, Stephen D. Wiviott, Jeong‐Gun Park, Sabina A. Murphy, Xinhui Ran, Candace Bramson, Madelyn Curto, Vesper Ramos, Alexandra Jevne, Julia Kuder, Subodh Verma, Wojciech Wojakowski, Steven G. Terra, Marc S. Sabatine, Brian A. Bergmark, Nicholas Marston.(2024). Reductions in remnant cholesterol and VLDL cholesterol through inhibition of ANGPTL3 protein synthesis: an analysis from the TRANSLATE-TIMI 70 trial.
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[18] Alessandra Pinzon Grimaldos, Ilenia Pacella, Simone Bini, Gloria Tucci, Ilenia Cammarata, Alessia Di Costanzo, Ilenia Minicocci, Laura D'Erasmo, Marcello Arca, Silvia Piconese.(2022). ANGPTL3 deficiency associates with the expansion of regulatory T cells with reduced lipid content.
[19] Tangliang Zhao, Xiaolong Liang, Junming Chen, Yi Bao, Anbang Wang, Xinxin Gan, Xin Lu, Linhui Wang.(2019). ANGPTL3 inhibits renal cell carcinoma metastasis by inhibiting VASP phosphorylation.
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[21] Yuejie Zhang, Cen Yan, Yuan Dong, Jiwei Zhao, Xuanyi Yang, Yalan Deng, Li Su, Jiming Yin, Yang Zhang, Fenghui Sun, Yingmei Feng.(2025). ANGPTL3 accelerates atherosclerotic progression via direct regulation of M1 macrophage activation in plaque.
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