【第68期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：SMIM4/UQCC5

应用：治疗胰腺导管腺癌等恶性肿瘤的潜在代谢新靶点

来源：The integral membrane protein smim4 modulates redox balance via malate compartmentalization in pancreatic cancer.Nat Commun,2025 Nov 05

图源：10.1038/s41467-025-64734-y[1]

2025年11月5日，方合志团队在Nat Commun发表研究，首次阐明线粒体内膜蛋白SMIM4通过协助SLC25A1复合体组装，调控苹果酸区室化：低表达SMIM4使苹果酸滞留胞质，经ME1生成NADPH，增强胰腺导管腺癌抗氧化能力与营养匮乏存活；高表达则促进线粒体柠檬酸-苹果酸交换，维持氧化还原稳态。该发现揭示代谢区室化是PDAC应激适应核心策略，为靶向代谢提供新靶点。

靶点：SEMA4A

应用：作为治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（尤其是BCMA-CAR-T耐药）的新一代CAR-T靶点

来源：Developing SEMA4A-directed CAR T cells to overcome low BCMA antigen density in multiple myeloma.Cancer Cell,2025 Dec 08

图源：10.1016/j.ccell.2025.09.007[2]

2025年10月，莫菲特癌症中心Fabiana Perna团队在Cancer Cell发文：BCMA-CAR-T治疗复发MM常因BCMA下调失败，而信号素SEMA4A在BCMA低表达患者仍维持高密度（≈1.4万/细胞）。团队据此开发二代SEMA4A-CAR-T，体外/小鼠模型显示对BCMA-low肿瘤清除优于BCMA-CAR-T，且几乎不攻击正常组织或造血干细胞；序贯给药可克服BCMA耗竭复发。SEMA4A-CAR-T为MM提供一个可联合/序贯的新靶点方案，并示范双靶点CAR-T范式。

靶点：DKK3

应用：治疗阿尔茨海默病的潜在药物干预靶点

来源：DKK3-LRP1 complex and a chemical inhibitor regulate Aβ clearance in models of Alzheimer’s disease

图源：10.1126/sciadv.adz2099[3]

中国药科大学司马健团队发现分泌蛋白DKK3是Aβ清除受体LRP1的新配物，AD脑内DKK3升高可竞争性抑制Aβ-LRP1结合；据此高通量筛得口服小分子SJ-300，可阻断DKK3-LRP1互作，恢复小胶质细胞吞噬，显著减少5×FAD小鼠Aβ沉积并改善认知。该策略避开抗体相关ARIA风险，为AD提供安全、可口服的精准干预候选。

靶点：RAC1

应用：克服肝癌放疗抵抗的新靶点

来源：RAC1 Directly Phosphorylates Both PKM2 and FBP1 to Promote Radioresistance in Hepatocellular Carcinoma.Mol Ther,2025 Nov 07

图源：10.1016/j.ymthe.2025.10.049[4]

海军军医大学程树群与苏大焦旸/曹建平团队发现，RAC1兼具GTP酶与蛋白激酶活性，可直接磷酸化PKM2-S172激活糖酵解、磷酸化FBP1-T309抑制糖异生，双重代谢重编程促肝癌放疗抵抗；临床样本高RAC1者放疗差。虚拟筛得老药膦甲酸钠可结合RAC1并阻断其激酶功能，联合放疗显著下调双磷酸化、增敏抑瘤，为克服肝癌放疗抵抗提供可立即转化的新靶点与策略。

靶点：NKG2A/KLRC1

应用：提升老年人疫苗应答效果的潜在干预靶点

来源：CD94/NKG2A-Qa-1b Axis as a Key Modulator of Vaccine Responsiveness in Aging Populations.Cell Rep,2025 Nov 25

图源：10.1016/j.celrep.2025.116514[5]

四川大学魏霞蔚/田肖和团队在Cell Reports发文：老年疫苗接种部位衰老炎症因子↑→单核细胞H2-T23（Qa-1b）表达↑，Qa-1b+单核细胞分泌IL-10/TGF-β抑制DC抗原呈递，并通过CD94/NKG2A向T/NKT细胞传递抑制信号，致体液与细胞免疫双双减弱；中和NKG2A或Qa-1b可显著恢复老年小鼠疫苗应答，为提升老年人疫苗效果提供可干预新靶点。

靶点：MARCH8

应用：用于开发广谱抗病毒药物、通过增强宿主固有免疫来对抗流感等包膜病毒的潜在靶点

来源：MARCH8-mediated ubiquitination regulates expression of the antiviral protein IFITM3.J Biol Chem,2025 Nov 04

图源：10.1016/j.jbc.2025.110879[6]

中国医科院郭斐/首医房居高团队发现，E3泛素连接酶MARCH8通过跨膜区结合IFITM3的21-57aa片段，催化其K24位泛素化，驱动蛋白从质膜经溶酶体途径降解，从而削弱IFITM3对流感、VSV等病毒的阻断作用；敲除MARCH8可延缓IFITM3降解、增强抗病毒能力，且依赖其酶活性。该研究揭示MARCH8-IFITM3轴为宿主-病毒博弈新节点，为抗病毒精准干预提供靶点。

靶点：MDFIC2

应用：治疗慢性神经病理性疼痛的潜在新靶点

来源：MDFIC2 is a PIEZO channel modulator that can alleviate mechanical allodynia associated with neuropathic pain.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Nov 11

图源：10.1073/pnas.2512426122[7]

浙大、UCL与法国团队于PNAS报道，DRG富集蛋白MDFIC2是PIEZO1/2的一个“刹车”亚基，其C端α-螺旋嵌入通道三聚体叶片，峰值电流降80%、失活减慢10倍、机械阈值右移。神经病理性疼痛模型中MDFIC2下调8倍；AAV-鞘内过表达可特异性逆转机械性痛觉过敏而不影响热痛及运动，为慢性神经痛提供基因治疗或模拟物镇痛新靶点。