【第67期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：TGR5/GPBAR1
应用：研究中枢性性早熟的潜在靶点
来源：Muricholic acid mediates puberty initiation via hypothalamic TGR5 Signaling pathway.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Sep 16

 图源：10.1073/pnas.2511404122[1]

浙大倪艳/傅君芬团队在PNAS报道：中枢性性早熟（CPP）女孩血清及脑脊液中鼠胆酸（MCA）类胆汁酸显著升高，且与HPGA激活指标正相关。饮食诱导CPP雌鼠模型证实，MCA通过激活下丘脑神经元TGR5受体，经PI3K-AKT/mTOR通路上调GnRH表达，诱发性早熟；降低MCA或敲除TGR5可逆转。该研究首次揭示MCA-TGR5信号调控青春期启动，为CPP防治提供新靶点。

靶点：CUL5
应用：治疗胰腺癌的潜在靶点
来源：The Crosstalk between CRL5 and APC/C E3 Ligases Regulates Metastasis and Chemosensitivity of Cancer Cells.Adv Sci (Weinh),2025 Oct 29

图源：10.1002/advs.202512652[2]

浙大赵永超、熊秀芳、崔丹蕊团队发现CRL5支架CUL5与APC/C的RING蛋白APC11直接互作：APC11结合未拟素化CUL5，阻断UBE2F抑制CUL5过度拟素化，稳定SOCS3并促integrin β1降解，从而抑制肿瘤转移；反之，CUL5招募ITCH给APC11缀K27/29/33链，抑制其降解，维持APC/C活性及有丝分裂退出。CUL5或APC11低表达分别增强紫杉醇敏感性并预示胰腺癌转移与不良预后，提示双向调控可作为治疗新靶点。

靶点：PIM3
应用：治疗实体瘤的潜在靶点
来源：Metabolic Reprogramming through PIM3 Inhibition Reverses Hypoxia-Induced CAR-T Cell Dysfunction in Solid Tumors.J Transl Med,2025 Nov 06

图源：10.1186/s12967-025-07278-5[3]

南京师范大学郭志刚团队在J Transl Med报道，实体瘤缺氧（1% O₂）通过上调PIM3激酶重编程CAR-T细胞代谢（糖酵解↑、氧化磷酸化↓），导致其增殖、记忆及杀伤功能耗竭；基因敲除或AZD1208抑制PIM3可恢复氧化代谢、减少凋亡并提升记忆亚群，显著增强体内外长效抗肿瘤活性。研究首次揭示PIM3为缺氧-CAR-T功能障碍关键节点，为实体瘤CAR-T治疗提供可临床转化的代谢干预新靶点。

靶点：PTGES3
应用：治疗去势抵抗性前列腺癌的潜在靶点
来源：Genome-scale CRISPR screens identify PTGES3 as a direct modulator of androgen receptor function in advanced prostate cancer.Nat Genet,2025 Nov 05

图源：10.1038/s41588-025-02388-8[4]

李昊龙等Nat Genet报道，全基因组CRISPRi筛选发现前列腺素E合酶3（PTGES3）是维持“中央驱动”雄激素受体（AR）蛋白稳定与转录活性的关键支点。PTGES3在胞质以共伴侣助AR折叠，在核内直接结合AR促其靶基因激活；敲低或抑制PTGES3显著降低AR水平，阻断信号，抑制去势抵抗模型肿瘤生长且与临床不良预后相关。研究揭示可靶向“稳定因子”克服AR耐药的新策略，并为其他转录因子提供筛选范式。

靶点：UFL1
应用：治疗胰腺导管腺癌（PDAC）的潜在靶点
来源：Targeting the UFL1-PARP1 axis amplifies anti-tumor immunity.Cell Rep,2025 Oct 28

图源：10.1016/j.celrep.2025.116433[5]

武汉大学张金方/杨智勇/袁玉峰团队发现，PDAC高表达UFMylation关键酶UFL1，其直接UFMylate并稳定PARP1，阻断K48-泛素降解，抑制cGAS-STING通路和CD8⁺ T细胞浸润。基因或药物抑制UFL1促使PARP1降解，DNA损伤累积，激活STING-I型干扰素，显著增强抗PD-1疗效，为PDAC免疫联合治疗提供新靶点。

靶点：OTX2
应用：研究与人类早期胚胎发育、胚胎基因组激活以及相关发育障碍机制的关键靶点
来源：Maternal factor OTX2 regulates human embryonic genome activation and early development.Nat Genet,2025 Nov

图源：10.1038/s41588-025-02350-8[6]

清华颉伟与山大陈子江/赵涵团队联合在Nat Genet报道，母源转录因子OTX2在人类4细胞期直接结合TPRX1/2、HERVL等EGA关键基因及Alu/MaLR重复元件，促染色质开放并启动胚胎基因组激活；敲低OTX2致EGA受阻、发育停滞，可被TPRX1/2过表达部分挽救，揭示OTX2-TPRX层级网络。该发现为辅助生殖与发育障碍提供新靶点。

靶点：STK11
应用：治疗甲型流感病毒感染（IAV）的潜在靶点

来源：Genome-wide CRISPR screen identifies STK11 as a critical regulator of sialic acid clusters important for influenza A virus attachment.J Adv Res,2025 Oct 06 

图源：10.1016/j.jare.2025.09.059[7]

华中农业大学周红波团队利用猪全基因组CRISPR文库筛选发现，宿主激酶STK11通过激活RhoA-MLC/LIMK通路重塑肌动蛋白应力纤维，维持细胞膜上唾液酸簇无序交错构象，为甲型流感病毒HA提供多价结合界面，从而显著增强病毒吸附；敲除或抑制STK11可跨物种阻断IAV复制并提高小鼠存活率，首次揭示“STK11–RhoA–细胞骨架”轴调控病毒入侵的新范式 。

靶点：FGF4
应用：治疗酒精性肝病的潜在靶点
来源：Repression of the ERRγ-CYP2E1 pathway by FGF4 mitigates alcohol-associated liver injury.Hepatology,2025 Nov 01

图源：10.1097/HEP.0000000000001282[8]

温州医科大学李校堃/黄志锋/宋林涛团队在Hepatology发表研究，发现酒精性肝病（ALD）患者肝内FGF4表达随病情加剧而上升；肝细胞特异性敲除Fgf4通过放大ERRγ-CYP2E1介导的氧化应激、炎症与凋亡加重酒精诱导的肝纤维化。机制上，FGF4经FGFR4磷酸化ERRγ，促其泛素-蛋白酶体降解，从而抑制CYP2E1表达及ROS生成。给予去有丝分裂活性的重组FGF4△NT可逆转缺失表型并安全保护小鼠肝脏，提示靶向FGF4-FGFR4-ERRγ-CYP2E1轴是ALD治疗新策略。

靶点：SLC25A45
应用：治疗心脏代谢疾病、肾脏疾病及肿瘤代谢性疾病的潜在靶点
来源：SLC25A45 is required for mitochondrial uptake of methylated amino acids and de novo carnitine biosynthesis.Mol Cell,2025 Nov 06

图源：10.1016/j.molcel.2025.08.018[9]

英国团队发现孤儿线粒体内膜蛋白SLC25A45特异性转运甲基化氨基酸TML与ADMA，而不识别未甲基化底物；其R285C突变体因逃逸m-AAA蛋白酶降解而更稳定，与人群血浆MeAAs升高及心源性猝死风险相关。SLC25A45介导的TML输入是线粒体肉碱从头合成的限速步骤，敲除则抑制肉碱生成并累积TML；同时它决定ADMA的线粒体代谢，为心肾及肿瘤代谢病提供新靶点。