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公司新闻/正文
癌症治疗新靶点：FAP——从肿瘤微环境调控到诊疗一体化的突破之路
161 人阅读发布时间：2025-11-17 14:15
成纤维细胞活化蛋白（FAP）作为肿瘤微环境的核心调控因子，正成为癌症诊疗领域的关键突破口。本文系统解析FAP在肿瘤进展、免疫逃逸及纤维化疾病中的双重作用机制，全面梳理靶向FAP的双特异性抗体、CAR-T疗法等前沿药物研发进展，探讨其从基础研究到临床转化的潜在价值，为肿瘤治疗策略优化提供新视角。
1. FAP研究的背景与意义
2. FAP的生物学特性、结构与生理功能
3. FAP在疾病中的作用机制与信号通路
4. FAP靶向药物研发进展
5. FAP研究工具
1. FAP研究的背景与意义
成纤维细胞活化蛋白（Fibroblast Activation Protein, FAP）是一种II型跨膜丝氨酸蛋白酶，在正常生理状态下表达较低，但在多种病理条件下，尤其是在肿瘤微环境中，其表达显著上调，因此引起了广泛关注 [1-4]。FAP最初因其在活化成纤维细胞上的表达而得名，并在多种疾病中，特别是纤维化、炎症和癌症中发挥重要作用 [4]。作为一种蛋白水解酶，FAP能够切割细胞外基质（ECM）中的蛋白质，影响细胞间的相互作用和组织重塑，进而促进疾病的发展 [1]。
FAP的表达模式使其成为潜在的生物标志物和治疗靶点。研究表明，FAP在超过90%的癌症类型（如乳腺癌、胰腺癌、食管癌和肺癌）中的癌症相关成纤维细胞（CAFs）上高度表达，而在健康成人组织中几乎不表达 [2][3][5][6]。这种病理特异性表达赋予了FAP作为癌症诊断和治疗靶点的巨大潜力 [6]。
2. FAP的生物学特性、结构与生理功能
FAP具有独特的酶学活性，能够特异性识别和降解细胞外基质中的富含脯氨酸的成分（如胶原蛋白和明胶）[1][8]。在正常成人组织中，FAP的表达水平通常较低，仅在胚胎发育、创伤愈合等特定生理过程中呈现上调 [1][4]。然而，在多种病理条件下，尤其是在肿瘤微环境中，FAP的表达显著上调，并成为癌症相关成纤维细胞的标志物 [2][5]。
2.1 FAP的结构与酶学特性
FAP属于二肽基肽酶（Dipeptidyl Peptidase, DPP）家族，是一种具有脯氨酸特异性的后脯氨酰蛋白水解酶 [10][8]。其酶学活性使其能够切割多种细胞外基质成分，参与组织重塑和病理进程 [1]。在正常组织中，FAP的表达较低，但在胚胎发育、创伤修复等过程中会短暂上调，以支持组织修复 [4]。
2.2 FAP在正常组织中的表达与生理作用
尽管FAP在正常成人组织中表达水平较低，但在一些生理过程中，如胚胎发育和创伤愈合等，FAP会暂时性地上调，并发挥重要的生理作用 [1][4]。FAP通过促进成纤维细胞的迁移和增殖，以及参与细胞外基质的重塑，支持组织的再生和修复 [4]。这种受控的表达和功能展示了FAP在维持组织稳态中的关键作用 [4]。
3. FAP在疾病中的作用机制与信号通路
FAP在多种疾病，尤其是肿瘤中的作用，主要通过细胞外基质的重塑和细胞内信号传导的调控，影响肿瘤细胞的生物学行为。FAP在肿瘤微环境中的表达促进了癌症细胞的侵袭、转移和治疗抵抗。FAP不仅通过其酶学活性降解细胞外基质，还通过激活多个关键信号通路，调控细胞增殖、存活、迁移和免疫逃逸 [10][11]。
3.1 FAP与细胞外基质重塑及细胞粘附
FAP在肿瘤微环境中通过降解细胞外基质中的成分，影响肿瘤细胞与基质的粘附和迁移。研究表明，FAP通过整合素家族成员与细胞外基质的相互作用，激活黏着斑激酶（FAK）信号通路，促进肿瘤的侵袭和转移 [10]。在非小细胞肺癌（NSCLC）中，FAP通过调控整合素与ECM成分的结合，进一步促进肿瘤转移 [11]。此外，FAP与整合素之间的相互作用改变了肿瘤细胞的粘附强度和迁移能力，从而为肿瘤细胞的侵袭提供了有利条件 [11]。
3.2 FAP介导的细胞内信号传导与细胞行为调控
FAP通过多种信号通路调控肿瘤细胞的增殖、存活和迁移。例如，在结直肠癌（CRC）中，FAP通过激活肿瘤坏死因子受体2（TNFR2）/Akt或ERK信号通路，促进成纤维细胞的增殖和迁移 [17]。FAP还通过与Yes关联蛋白（YAP1）的相互作用，调控细胞增殖和免疫逃逸。例如，在高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，FAP+ CAFs通过YAP1依赖的机制，抑制CD8+ T细胞的细胞毒性，降低免疫反应，从而导致患者预后不良 [15]。
FAP还与转化生长因子-β（TGF-β）通路密切相关，TGF-β通过FAP/VCAN轴促进膀胱癌细胞的上皮-间充质转化（EMT），增强肿瘤细胞的侵袭性 [16]。这些发现揭示了FAP在肿瘤微环境中的重要作用，尤其是在肿瘤细胞增殖和免疫逃逸中的多重机制 [11][17]。
3.3 FAP与肿瘤微环境的相互作用
FAP阳性成纤维细胞（CAFs）在肿瘤微环境中发挥多重作用，尤其在免疫逃逸、治疗抵抗和肿瘤转移中起着至关重要的作用。FAP+ CAFs通过分泌免疫抑制因子，如IL-8，诱导肿瘤细胞的放疗抵抗 [22]。此外，FAP+ CAFs还通过改变细胞外基质的成分，阻止免疫细胞的浸润，形成“冷”肿瘤微环境，进一步促进肿瘤的免疫逃逸 [20]。
FAP通过与CXCL12等因子的相互作用，促进CAF的免疫抑制功能。例如，在胃癌中，FAP+ CAFs通过分泌骨膜素（POSTN）促进巨噬细胞的趋化，并通过Akt信号通路激活免疫检查点抑制剂（ICB）的抵抗 [21]。这些研究表明，FAP在肿瘤微环境中的作用不仅局限于ECM重塑，还通过免疫调节、细胞迁移等机制推动肿瘤的恶性转化 [21]。
3.4 FAP在非肿瘤疾病中的作用
FAP在非肿瘤性疾病中的作用逐渐受到关注，特别是在纤维化和慢性炎症性疾病中。例如，在心肌缺血再灌注损伤（I/R）后，FAP在心肌成纤维细胞中的表达显著上调，促进了心肌纤维化 [19]。类似地，在肝纤维化中，FAP的表达水平与肝星状细胞的激活密切相关，并且FAP-α作为纤维化的标志物在临床中具有重要的诊断价值 [18]。
4. FAP靶向药物研发进展
在肿瘤领域，针对FAP的放射性药物研发非常活跃，已有多条管线处于临床阶段，并且正从单纯的诊断或治疗，向“诊疗一体化”的方向发展。另外，小分子化药、多肽偶联核素、双特异性抗体、细胞治疗药物等多种药物类型在研，部分双抗及CAR-T在研管线列举如下表：
| 药物 | 作用机制 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| RG7826 | 4-1BB激动剂 | FAP拮抗剂 | 双特异性抗体 | 结直肠癌 | Roche Holding AG | 临床1/2期 |
| RO-7567132 | FAP拮抗剂 | TNFRSF3 agonists | 双特异性抗体 | 晚期恶性实体瘤 | 局部晚期恶性实体瘤 | 转移性实体瘤 | Hoffmann-La Roche Ltd. | 临床1期 |
| RO-7300490 | CD40L刺激剂 | FAP调节剂 | 双特异性抗体 | 局部晚期恶性实体瘤 | Hoffmann-La Roche, Inc. | 临床1期 |
| BMS-986484 | CD40抑制剂 | FAP拮抗剂 | 双特异性抗体 | 晚期恶性实体瘤 | Bristol Myers Squibb Co. | 临床1期 |
| SHR-7367 | CD40激动剂 | FAP拮抗剂 | 双特异性抗体 | 晚期癌症 | 晚期恶性实体瘤 | KRAS G12D突变实体瘤 | 上海恒瑞医药有限公司 | 临床1期 |
| BI-765179 | 4-1BB激动剂 | FAP调节剂 | 双特异性抗体 | 晚期恶性实体瘤 | 局部晚期恶性实体瘤等 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Boehringer Ingelheim GmbH | 临床1期 |
| GEN1057 | DR4激动剂 | FAP拮抗剂 | 双特异性抗体 | 晚期恶性实体瘤 | 转移性实体瘤 | 实体瘤 | Genmab BV | Genmab, Inc. | 临床1期 |
| AGEN1721 | FAP调节剂 | TGF-β调节剂 | 双特异性抗体 | 乳腺癌 | 结直肠癌 | Agenus, Inc. | 临床前 |
| 四价FAPxCD40双抗(恒瑞医药) | CD40激动剂 | FAP调节剂 | 双特异性抗体 | 多价疫苗 | 肿瘤 | 江苏恒瑞医药股份有限公司 | 临床前 |
| FAP靶向的CAR-T(Capstan Therapeutics) | FAP拮抗剂 | CAR-T | 纤维化 | Capstan Therapeutics, Inc. | 临床前 |
| FAP CAR T cell therapy(Acuitas) | FAP拮抗剂 | CAR-T | 心脏衰竭 | Acuitas Therapeutics, Inc. | 临床前 |
| FAP靶向CAR-T(Genethon) | FAP拮抗剂 | CAR-T | 纤维化 | 杜氏肌营养不良症 | Genethon | 临床前 |
| 抗FAP/TGF-PRII抗体(Merus) | FAP拮抗剂 | TGFBR2抑制剂 | 双特异性抗体 | 肿瘤 | Incyte Corp. | Merus NV | 临床前 |
| M-300 (Mestag) | FAP调节剂 | TNFRSF3 agonists | 双特异性抗体 | 实体瘤 | Mestag Therapeutics Ltd. | 临床前 |
| 抗OX40/FAP-α双抗(罗氏) | FAP调节剂 | OX40激动剂 | 双特异性抗体 | 肿瘤 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 临床前 |
| OPTF01 | FAP拮抗剂 | CAR-T | 胶质母细胞瘤 | Optieum Biotechnologies, Inc. | 临床前 |
5. FAP研究工具
FAP作为肿瘤微环境中的关键靶点，其在肿瘤的侵袭、转移、免疫逃逸以及耐药性中发挥重要作用。华美生物提供FAP重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您开发特异性靶向FAP的药物，探索其在肿瘤治疗中的应用潜力。
● FAP重组蛋白
Recombinant Human Prolyl endopeptidase FAP (FAP), partial (Active); CSB-MP008424HU
Recombinant Macaca fascicularis Fibroblast activation protein alpha (FAP), partial (Active); CSB-MP6769MOV
● FAP抗体
FAP Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA008424MA1HU
FAP Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA008424MA2HU
● FAP ELISA试剂盒
Human Seprase(FAP) ELISA kit; CSB-EL008424HU
参考文献：
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[3] K. Hartmann, Merel van Gogh, P. C. Freitag, Florian Kast, Gabriela Nagy-Davidescu, L. Borsig, A. Plückthun.(2022). FAP-retargeted Ad5 enables in vivo gene delivery to stromal cells in the tumor microenvironment.
[4] Zihan Wang, Jinping Wang, Tianyi Lan, Liubo Zhang, Zeran Yan, N. Zhang, Yuan Xu, Qing-wen Tao.(2023). Role and mechanism of fibroblast-activated protein-α expression on the surface of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis.
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