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IL1RAP：炎症与肿瘤治疗的新兴靶点
100 人阅读发布时间：2025-11-14 14:27
1. IL1RAP研究的背景与意义
白细胞介素-1受体辅助蛋白（IL1RAP）是IL-1家族信号通路的关键共受体，广泛参与免疫与炎症应答。近年来研究发现，IL1RAP的功能远超于此：它通过与FLT3、c-KIT等受体酪氨酸激酶相互作用，直接调控细胞增殖 [1-3]。在多种疾病中，如急性髓系白血病（AML）、实体瘤、动脉粥样硬化及纤维化疾病中，IL1RAP均呈现高表达，并与不良预后密切相关 [4-6]。这些发现确立了IL1RAP作为一个极具潜力的治疗靶点，推动了多种靶向药物的研发。
2. IL1RAP的分子结构、表达与生理功能
IL1RAP是IL-1受体家族的核心成员，作为共受体参与IL-1、IL-33和IL-36的信号传导 [1,2]。它通过与IL-1R1、IL-33R和IL-36R结合，激活下游信号通路，如NF-κB和MAPK通路，调节炎症反应 [3]。在正常生理状态下，IL1RAP的表达较低，但在许多疾病中尤其是免疫性和肿瘤性疾病中，其表达显著上调 [7]。例如，在AML中，IL1RAP在白血病干细胞（LSC）中高度表达，并与不良预后相关 [4]。
3. IL1RAP介导的信号通路
IL1RAP在细胞内通过协同IL-1家族细胞因子受体，激活多个重要的炎症和免疫信号通路。它通过与IL-1R1、IL-33R及IL-36R结合，触发MyD88依赖的信号通路，进一步激活NF-κB和MAPK，促进炎症反应 [2,9]。
3.1 IL1RAP与IL-1家族细胞因子的信号通路
IL-1信号通路是IL1RAP的主要功能路径。在该路径中，IL-1β与IL-1R1结合后，IL1RAP协同形成受体复合物，招募MyD88和IRAK，激活下游信号[9]。这种信号通路的激活导致炎症基因如IL-6、IL-8的表达，参与多种免疫和炎症反应 [9]。
3.2 IL1RAP与受体酪氨酸激酶的相互作用
除了IL-1家族细胞因子，IL1RAP还与受体酪氨酸激酶（如FLT3和c-KIT）直接相互作用，促进AML细胞的增殖 [4]。这种非IL-1依赖的信号通路表明，IL1RAP可能在肿瘤的发生与进展中发挥更为复杂的作用 [4]。
3.3 IL1RAP与非编码RNA的调控作用
非编码RNA，尤其是miRNA和circRNA，已被发现能够调控IL1RAP的表达。例如，circMAN1A2通过调节miR-135a-3p影响IL1RAP的表达，从而促进肿瘤细胞的增殖 [12]。
4. IL1RAP在疾病中的作用
IL1RAP在多种疾病中发挥着重要作用，特别是在肿瘤、炎症性疾病和神经系统疾病中。其在许多疾病中的高表达与不良预后密切相关 [1,2]。以下详细介绍IL1RAP在不同疾病中的作用。
4.1 血液系统恶性肿瘤
IL1RAP在急性髓系白血病（AML）中的高表达，使其成为治疗的关键靶点。AML中的白血病干细胞（LSCs）过度依赖IL1RAP进行增殖和生存，IL1RAP通过与FLT3和c-KIT受体酪氨酸激酶的相互作用，增强这些肿瘤细胞的生长 [4]。通过靶向IL1RAP，研究发现可以有效抑制LSCs的生长，并改善AML的治疗效果 [5]。例如，抗IL1RAP抗体BOS-371在临床前研究中显示出良好的抗白血病效果，特别是在治疗耐药性AML方面 [14]。
4.2 实体瘤
IL1RAP在许多实体瘤中，如胰腺导管腺癌（PDAC）、非小细胞肺癌（NSCLC）、黑色素瘤等中高度表达，与肿瘤的恶性特征和不良预后密切相关 [3,4]。IL1RAP通过与肿瘤微环境中的免疫细胞相互作用，促进肿瘤的生长和转移。靶向IL1RAP的治疗策略，如Nadunolimab（CAN10），已在临床试验中展现出显著的抗肿瘤活性，尤其是在抗肿瘤免疫的增强和肿瘤微环境的重塑方面 [8]。
4.3 炎症与自身免疫性疾病
IL1RAP在炎症性和自身免疫性疾病中发挥着重要作用。它通过与IL-1家族细胞因子受体共同作用，促进炎症反应。例如，在动脉粥样硬化中，IL1RAP促进炎症因子和趋化因子的分泌，从而加剧斑块形成 [2]。在系统性硬化症（SSc）中，IL1RAP的表达上调，推动了纤维化和免疫反应的进展 [1]。通过靶向IL1RAP，研究者成功减轻了动物模型中的炎症反应，并减缓了疾病的进展 [1,2]。
4.4 神经系统疾病
IL1RAP在神经系统疾病中的作用也越来越受到关注。研究发现，IL1RAP在阿尔茨海默病（AD）和年龄相关性黄斑变性（AMD）中均表现出显著的表达与功能作用。在AD中，IL1RAP通过促进炎症反应，进一步加速神经退行性病变 [11][10]。IL1RAP的基因多态性与AD的发生和进展密切相关，尤其是在特定基因型下，IL1RAP的表达可能加剧病理过程 [11]。
4.5 其他疾病
IL1RAP还与其他疾病的发生密切相关。例如，在脓毒症、心肌炎等疾病中，IL1RAP通过调节免疫反应和炎症反应，显著影响病程 [9,13]。此外，IL1RAP在Ewing肉瘤中的高表达，通过抑制细胞凋亡，促进肿瘤转移扩散 [7]。这些发现表明，IL1RAP在多种病理过程中扮演着重要角色，成为治疗这些疾病的潜在靶点。
5. IL1RAP靶向药物的研究进展
靶向IL1RAP的创新药物研发已成为肿瘤及炎症性疾病治疗领域的一个热点。当前，多样化的药物形式正被积极探索：以尼达利单抗（Nadunolimab）为代表的单克隆抗体已进展至临床Ⅱ期，用于胰腺癌等多种实体瘤；CAR-T细胞疗法（如CCTx-001）在复发性急性髓系白血病等血液肿瘤中显示出潜力；同时，多种靶向IL1RAP的抗体药物偶联物（ADC）及双特异性抗体（如BiF-002）也进入了临床前或早期临床研究阶段，旨在更精准地清除癌细胞。此外，该靶点在新兴的化脓性汗腺炎、银屑病等自身免疫与炎症性疾病中也展现出广阔的治疗前景，吸引了包括Cantargia、艾伯维、赛诺菲等多家知名机构参与研发，共同推动该靶点向更多疾病领域拓展。
部分在研管线列举如下表：
| 药物 | 作用机制 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| LAD191 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 化脓性汗腺炎 | 自身免疫性疾病 | Almirall SA | 临床2期 |
| 尼达利单抗 | IL1RAP抑制剂 | Natural killer cells刺激剂 | 单克隆抗体 | 胰腺癌 | 晚期三阴性乳腺癌 | 结直肠癌 | 胰腺导管腺癌等 | Cantargia AB | 临床2期 |
| CCTx-001 | IL1RAP抑制剂 | 自体CAR-T | 复发性急性髓细胞白血病 | Advesya Ltd. | 临床1/2期 |
| Anti-IL1RAP CAR-T cells(Zhongshan Hospital Fudan University) | IL1RAP modulators | CAR-T | 晚期肝细胞癌 | - | 临床1期 |
| ISB-880 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 化脓性汗腺炎 | Ichnos Glenmark Innovation, Inc. | Almirall SA | 临床1期 |
| CAN-10 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 斑块状银屑病 | 化脓性汗腺炎 | 系统性硬皮病 | 心肌炎 | 动脉粥样硬化 | Cantargia AB | 临床1期 |
| AK-135 | IL1RAP抑制剂 | 生物药 | 周围神经系统疾病 | 中山康方生物医药有限公司 | 临床1期 |
| SAR-445399 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 炎症 | Sanofi | 临床1期 |
| GSK3903371 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 肿瘤 | GSK Plc | 临床阶段不明 |
| CAN03 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 自身免疫性疾病 | 炎症 | 肿瘤 | Innovagen AB | University of Maryland School of Medicine | Cantargia AB | 临床前 |
| Anti-IL1RAP ADC(Cantargia) | IL1RAP抑制剂 | ADC | 肿瘤 | Cantargia AB | AbbVie, Inc. | 临床前 |
| BOS-371 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 成人急性髓性白血病 | 睿智医药科技股份有限公司 | Boston Pharmaceuticals, Inc. | 临床前 |
| ADV-101 | IL1RAP抑制剂 | _T_O_P_1_抑制剂 | ADC | 实体瘤 | Advesya Ltd. | 临床前 |
| 3G-5 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 炎症 | Cantargia AB | 临床前 |
| DXP-106 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 肿瘤 | 北京丹序生物制药有限公司 | 临床前 |
| STLX-2012 | IL1RAP modulators | 生物药 | 慢性粒单核细胞白血病 | 骨髓增生异常综合征 | 骨髓纤维化等 | Stelexis Therapeutics LLC | 临床前 |
| CSC-012-ADC | IL1RAP抑制剂 | ADC | 急性髓性白血病 | Cellerant Therapeutics, Inc. | 临床前 |
| IL1RAP ADC(Pfizer) | IL1RAP抑制剂 | ADC | 实体瘤 | Pfizer Inc. | 临床前 |
| STLX-2400 | IL1RAP modulators | 生物药 | - | Stelexis Therapeutics LLC | 临床前 |
| BiF-002 | CD3刺激剂 | IL1RAP抑制剂 | 免疫球蛋白G调节剂 | 双特异性T细胞结合器 | 急性髓性白血病 | City of Hope National Medical Center | 临床前 |
| DX-2206 | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 肿瘤 | 北京丹序生物制药有限公司 | 临床前 |
| 抗IL-1RAcP抗体(利奥制药) | IL1RAP抑制剂 | 单克隆抗体 | 皮肤疾病 | LEO Pharma A/S | 临床前 |
（数据截止到2025年11月6日，来源于synapse）
6. IL1RAP研究工具
华美生物提供IL1RAP重组蛋白及抗体产品，助力您开发特异性靶向IL1RAP的药物，探索其在肿瘤与自身免疫病治疗中的应用潜力。
● IL1RAP重组蛋白
Recombinant Human Interleukin-1 receptor accessory protein (IL1RAP), partial (Active); CSB-MP878844HU
Recombinant Macaca fascicularis Interleukin 1 receptor accessory protein(IL1RAP), partial (Active); CSB-MP5268MOV
Recombinant Rat Interleukin-1 receptor accessory protein (Il1rap), partial (Active); CSB-MP733954RA
Recombinant Mouse Interleukin-1 receptor accessory protein (Il1rap), partial (Active); CSB-MP730751MO
● IL1RAP抗体
IL1RAP Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA878844MA1HU
IL1RAP Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA878844MA2HU
参考文献：
[1] C. Grönberg, S. Rattik, C. Tran-Manh, Xiang Zhou, Aleix Rius Rigau, Yi-Nan Li, A. Györfi, Nicholas Dickel, Meik Kunz, Alexander Kreuter, Emil-Alexandru Matei, Honglin Zhu, Petter Skoog, D. Liberg, J. Distler, T. Trinh-Minh.(2024). Combined inhibition of IL-1, IL-33 and IL-36 signalling by targeting IL1RAP ameliorates skin and lung fibrosis in preclinical models of systemic sclerosis.
[2] Megan Mulholland, M. Depuydt, G. Jakobsson, I. Ljungcrantz, A. Grentzmann, Fong To, E. Bengtsson, Elin Jaensson Gyllenbäck, C. Grönberg, S. Rattik, D. Liberg, A. Schiopu, H. Björkbacka, J. Kuiper, I. Bot, B. Slütter, D. Engelbertsen.(2024). Interleukin-1 receptor accessory protein blockade limits the development of atherosclerosis and reduces plaque inflammation.
[3] Qinghao Liu, Yaqi Ru, Yan Jiang, Huimin Li, Wenbo Li, Lan Yang, Qian Shi.(2024). Abstract 5794: DX2206, a humanized monoclonal antibody that targets IL1RAP, exhibits potent inhibition of IL-1 pathways and activities against tumors in vitro and in vivo.
[4] K. Mitchell, Laura Barreyro, Tihomira I. Todorova, Samuel J. Taylor, I. Antony-Debré, Swathi-Rao Narayanagari, L. Carvajal, Joana Leite, Zubair Piperdi, Gopichand Pendurti, Ioannis Mantzaris, E. Paietta, A. Verma, K. Gritsman, U. Steidl.(2018). IL1RAP potentiates multiple oncogenic signaling pathways in AML.
[5] Bauke de Boer, S. Sheveleva, K. Apelt, E. Vellenga, A. Mulder, G. Huls, J. Schuringa.(2020). The IL1-IL1RAP axis plays an important role in the inflammatory leukemic niche that favors acute myeloid leukemia proliferation over normal hematopoiesis.
[6] Yu Zhang, Zi-tong Zhang, Shiwei Wan, Jing Yang, Yu-Juan Wei, Huijing Chen, Wanzhu Zhou, Qiu-Yi Song, Shu-Xuan Niu, Ling Zheng, Kun Huang.(2023). ANGPTL3 negatively regulates IL-1β-induced NF-κB activation by inhibiting the IL1R1-associated signaling complex assembly.
[7] Hai-Feng Zhang, Christopher S. Hughes, Wei Li, Jianzhong He, Didier Surdez, Amal M. El-Naggar, Hongwei Cheng, A. Prudova, A. Delaidelli, G. Negri, Xiaojun Li, Maj Sofie Orum-Madsen, Michael M Lizardo, H. Oo, Shane Colborne, Taras Shyp, Renata Scopim-Ribeiro, C. Hammond, Anne-Chloé Dhez, Sofya Langman, J. Lim, Sonia H Y Kung, Amy Li, A. Steinø, M. Daugaard, Seth J. Parker, Ramon I. Klein Geltink, R. Orentas, Li-Yan Xu, G. Morin, O. Delattre, D. Dimitrov, P. Sorensen.(2021). Proteomic Screens for Suppressors of Anoikis Identify IL1RAP as a Promising Surface Target in Ewing Sarcoma.
[8] Eric Van Cutsem, S. Ochsenreither, J. Collignon, R. Eefsen, A. Ivanauskas, Svetlana Shatunova, Irina Vetter, E. Gyllenbäck, Petter Skoog, N. Losic, D. Tersago, Hana Starobova.(2024). Impact on chemotherapy induced peripheral neuropathy of nadunolimab, a first-in-class monoclonal antibody against IL1RAP, in patients with pancreatic cancer, with supportive mouse model data.
[9] D. Lema, G. Jakobsson, A. Daoud, David Elias, M. Talor, S. Rattik, C. Grönberg, Hannah Kalinoski, Elin Jaensson Gyllenbäck, Nadan Wang, D. Liberg, A. Schiopu, D. Čiháková.(2024). IL1RAP Blockade With a Monoclonal Antibody Reduces Cardiac Inflammation and Preserves Heart Function in Viral and Autoimmune Myocarditis.
[10] Elizabeth S Fisher, Kate Tubbesing, T. Bertucci, Katherine Stevens, J. Tcw, Alison M. Goate, Sally Temple.(2023). Investigation of IL1RAP in vascular endothelial and microglia interactions.
[11] Elizabeth S Fisher, Kate Tubbesing, Katherine Stevens, Steven A. Lotz, T. Bertucci, Sally Temple.(2024). Basic Science and Pathogenesis.
[12] Bo Li, Chuancui Hu, Da Zhao, Mingchao Nie, Xiaoli Wang.(2024). Circular RNA circMAN1A2 promotes ovarian cancer progression through the microRNA-135a-3p/IL1RAP/TAK1 pathway.
[13] Liou Huang, Chunrong Wu, Dan Xu, Yu-hui Cui, Jianguo Tang.(2024). IL1RAP Exacerbates Sepsis-Induced Pulmonary and Spleen Injury Through Regulating CD4+ T Lymphocyte Differentiation.
[14] K. West, Susheel Kumar, M. Scott, J. Emery, U. Steidl, Swathi-Rao Narayanagari, K. Mitchell, Fang Ren, Hua-Zong Ying, Qi Fei, T. Yang, Eric C. Svensson, G. Rosen.(2023). BOS-371, a monoclonal antibody against IL1RAP: Characterization in preclinical models of AML.