CD20：自免治疗新纪元开启，Gazyva连下三城引领跨界浪潮

近期，CD20靶向疗法在自身免疫疾病领域取得显著突破。罗氏第三代CD20单抗Gazyva（奥妥珠单抗）火力全开：10月获FDA批准用于狼疮性肾炎（LN），成为该领域首各CD20靶向疗法；随后在特发性肾病综合征的INShore试验中展现优势，并于11月宣布系统性红斑狼疮（SLE）的3期研究达到主要终点。Gazyva通过高效清除B细胞、半年一次的给药频率以及良好安全性，正从肿瘤治疗向自免领域快速拓展，验证了成熟靶点在跨疾病应用中的持续潜力。

CD20是位于B细胞上的一种非糖基化磷蛋白，主要在前B细胞到成熟B细胞阶段表达。CD20分子属疏水、4次跨膜蛋白，由297个氨基酸残基组成，相对分子质量（Mr）约为33×10³。CD20的表达在不同的B细胞恶性肿瘤之间是高度可变的 ^[2-3]。CD20的分子功能与B细胞受体（BCR）的信号传导倾向有关。CD20被证明与B细胞上的其他多种表面蛋白（如CD40、CD53、CD81和CD82）相互作用。有研究表明，一些表观遗传因子（EZH2、HDAC1/2、HDAC6、Sin3A-HDAC1复合物）和转录因子（USF、OCT1/2、PU.1、PiP、ELK1、ETS1、SP1、NFκB、FOXO1、SMAD2/3）也可调节CD20的表达 ^[4-6]。大量研究已证实CD20是人类B淋巴细胞表面特异性分子标记物，对B淋巴细胞的增殖和分化具有调节作用。绝大部分的B淋巴细胞瘤都有CD20的表达，CD20分子易与抗体结合，且结合后不易脱落、不内化，成为治疗B细胞淋巴瘤的理想靶抗原。目前，抗CD20单克隆抗体是治疗B细胞淋巴瘤（B-cell non-Hodgkin’s lymphoma）的重要靶向药（图1） ^[4]！

图1. 抗CD20单克隆抗体是治疗BCL的重要靶向药 ^[4]

^{CD20与B细胞抗原受体}

CD20在B淋巴细胞表面以寡聚体形式存在，现有实验证明CD20在B细胞表面形成的是四聚体。CD20与B细胞抗原受体（B cell antigen receptor，BCR）的膜型IgM（sIgM）存在相互作用已被被证实，B细胞活化后，BCR-CD20复合物会解离，磷蛋白、钙调素结合蛋白会暂时被招募到CD20，从而参与胞内信号的传导 ^[2-4]。

CD20与钙离子信号传导

钙离子流动对细胞的生物学功能有重要影响。钙池可调控钙离子进人（store-operated calcium entry，SOCE），主要是通过钙离子释放激活钙离子（calcium-release-activatedcalcium，CRAC）通道来提高细胞内的钙离子浓度，是淋巴细胞提高胞内钙离子浓度的主要方式。越来越多的证据表明CD20参与了SOCE，CD20对于胞内钙离子浓度有重要的调节作用，而SOCE所引起钙离子流的强度和持续时间，将影响受体与抗原结合后细胞的功能 ^[6-8]。

 抗CD20单抗与B细胞淋巴瘤

抗CD20单克隆抗体可以杀死B细胞来源的肿瘤，大量证据表明，抗CD20单克隆抗体与三种作用机制有关，即抗体依赖性细胞毒性（ADCC）、补体依赖性细胞毒性（CDC）和抗体与CD20分子结合引起的直接效应，包括抑制细胞生长、改变细胞周期和细胞凋亡。ADCC是指涂有抗CD20的B细胞通过一种基于细胞的机制被杀死。CDC是指补体膜攻击复合物在细胞表面组装起来。除在正常B细胞中表达外，CD20还在B细胞来源的淋巴瘤、白血病等的肿瘤细胞表达，以及涉及免疫疾病和炎症疾病的B细胞中表达，所以，CD20抗原成为淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗的目标靶点 （图2）^{[3, 9-12]}。

图2. 抗CD20单抗抗肿瘤调节作用 ^[3]

靶向CD20的治疗的药物，主要有三种形式，抗CD20单克隆抗体、CAR-T和双特异性抗体。众多已上市和在研的生物制剂集中在CD20单克隆抗体。根据人源化程度以及Fc片段修饰，抗CD20单抗可分为三代，其中第一代是以利妥昔单抗为代表的嵌合或者鼠源单抗，第二代是以奥法木单抗为代表的人源化单抗，第三代的抗CD20单抗以奥妥珠单抗为代表，其抗体的Fc片段经过了糖基化修饰 ^[13-15]。

第一代抗CD20治疗性单克隆抗体药利妥昔单抗，临床多用于联合治疗，特别是难治愈和复发性的淋巴瘤，常用的联合用药方式是R-CHOP，即利妥昔单抗、环磷酰胺、阿霉素、长春新碱、和泼尼松联合使用；第二代抗CD20单抗包括Ofatumumab、Veltuzumab和Ocrelizumab等，降低了第一代抗体的免疫原性，如Ofatumumab能有效诱导利妥昔单抗抵抗的细胞和CD20低表达的恶性B细胞的补体依赖性细胞毒性；第三代单抗奥滨尤妥珠Obinutuzumab，通过糖基化修饰抗体Fc片段，增强靶点结合力，使得ADCC效应增强 ^[13-15]。

CD20靶点的进化远未止步。罗氏通过三代单抗（利妥昔、奥瑞利珠、奥妥珠）及双抗技术（如CD20/CD3、CD20/TfR），持续挖掘其价值：在自免领域，Gazyva针对SLE、LN及膜性肾病的临床研究逐步推进；双抗平台更将应用延伸至阿尔茨海默症等神经系统疾病。结合罗氏近期引进长效自免双抗等动向，其免疫管线已覆盖COPD、哮喘、纤维化等多领域。未来，CD20靶点有望通过机制优化与适应症拓展，成为连接肿瘤、自免及神经疾病的核心桥梁，凸显“深度耕耘成熟靶点”的创新价值。

为鼎力协助各药企针对CD20在淋巴癌、白血病和某些自体免疫等疾病治疗领域上的研发，CUSABIO现有CD20活性蛋白产品（Code：CSB-MP015007HU），助力您在CD20机制方面的研究或其潜在临床价值的探索（点击查看CD20全系列产品）。

● CD20 (MS4A1) 重组蛋白

Recombinant Human B-lymphocyte antigen CD20 (MS4A1)-VLPs (Active); CSB-MP015007HU

Recombinant Dog B-lymphocyte antigen CD20 (MS4A1)-VLPs (Active); CSB-MP661636DO

Recombinant Macaca fascicularis Membrane spanning 4-domains A1 (MS4A1)-VLPs (Active); CSB-MP4516MOV

CD20 (MS4A1) 抗体