【第63期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：ADRB2

应用：糖尿病相关治疗

来源：Type 2 Diabetes-Associated Phenylacetylglutamine Induces Deleterious Inflammation Cycle in Myeloid Cells through β2 Adrenergic Receptors and Impedes Wound Healing.Adv Sci (Weinh),2025 Aug 14

图源：10.1002/advs.202508205[1]

近日，上海交通大学李青峰课题组在《Advanced Science》发表研究，揭示了苯乙酰谷氨酰胺（PAGln）通过激活β2_肾_上_腺_素_能受体（β2AR）引发慢性炎症，阻碍糖尿病相关慢性伤口愈合的机制。研究发现，PAGln水平在糖尿病创面患者中显著升高，且与创面持续时间正相关。PAGln通过β2AR-cAMP-PKA通路，驱动炎症信号持续激活，诱导造血干细胞产生炎症表型，进而影响伤口愈合。使用β2AR阻断剂可逆转PAGln诱导的炎症和愈合障碍。该研究为慢性创面的治疗提供了新的代谢靶点和干预策略。

靶点：HDAC2
应用：为表观转录组与表观遗传调控的交互提供了新见解
来源：HDAC2-Mediated Recruitment of METTL3 to Chromatin Regulates Human Embryonic Stem Cell Differentiation.Cell Rep,2025 Oct 28

图源：10.1016/j.celrep.2025.116414[2]

近日，武汉大学医学研究院蒋卫课题组在《Cell Reports》发表研究，揭示了HDAC2-METTL3-m6A轴调控人胚胎干细胞谱系分化的机制。研究发现，m6A甲基转移酶METTL3与组蛋白去乙酰化酶HDAC2在染色质上直接相互作用。HDAC2缺失会降低METTL3在靶基因上的结合及RNA的m6A水平，进而影响RNA稳定性和翻译效率，而METTL3缺失不影响HDAC2的表达或组蛋白乙酰化水平。敲除HDAC2或METTL3均削弱胚胎干细胞的胚层分化能力。机制上，HDAC2敲除导致METTL3结合下调的靶基因主要与胚胎发育和内胚层分化相关，且IGF2BPs和YTHDC2介导了RNA稳定性和翻译调控。该研究为表观转录组与表观遗传调控的交互提供了新见解。

靶点：Ikzf1
应用：理解髓系细胞发育机制及血液疾的病治疗
来源：Regulation of a lncRNA irf8 by the Ikzf1/Myb complex drives neutrophil development.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Oct 14 

图源：10.1073/pnas.2502741122[3]

2025年10月9日，中国科学院重庆绿色智能技术研究院李礼课题组在《PNAS》发表研究，揭示了转录因子Ikzf1与Myb复合体通过调控长链非编码RNA irf8-2抑制Irf8活性，进而调控粒细胞和巨噬细胞发育的新机制。研究利用斑马鱼和小鼠模型发现，Ikzf1/Myb在髓系前体细胞分化为粒细胞中发挥关键作用，其结合irf8基因组调控元件诱导irf8-2表达，抑制Irf8活性。在斑马鱼中，过表达Ikzf1/Myb促进粒细胞生成，抑制巨噬细胞产生，而双突变体则相反。进一步实验表明，irf8-2与RNA结合蛋白zfp36l1互作，促进irf8 mRNA降解，驱动髓系前体细胞向粒细胞分化。小鼠实验也证实了这一机制的保守性。该研究为理解髓系细胞发育机制及血液疾病治疗提供了新思路。

靶点：Foxp3
应用：癌症免疫治疗
来源：Temporal and context-dependent requirements for the transcription factor Foxp3 expression in regulatory T cells.Nat Immunol,2025 Nov

图源：10.1038/s41590-025-02295-4[4]

2025年10月8日，斯隆凯特琳癌症中心Alexander Rudensky博士团队与耶鲁大学胡玮博士团队在《Nature Immunology》发表研究，揭示了Foxp3在不同组织和发育阶段对调节性T细胞（Treg）的调控作用。研究构建了一个可诱导FOXP3蛋白降解的小鼠模型，发现成年小鼠中FOXP3短暂缺失几乎不引发自身免疫反应，表明成熟Treg的维持不依赖FOXP3的持续存在。然而，在胸腺Treg发育阶段，FOXP3的存在至关重要。此外，在炎症或肿瘤微环境等应激条件下，成体Treg重新依赖FOXP3维持功能。该研究为理解Treg的发育和功能机制提供了新见解，并为癌症免疫治疗提供了新思路。

靶点：IL4
应用：阿尔茨海默病的治疗
来源：S. aureus exposure during cutaneous antigen sensitization causes basophil- and interleukin-4- dependent exaggerated food anaphylaxis.Immunity,2025 Sep 25

图源：10.1016/j.immuni.2025.09.001[5]

近日，哈佛医学院Raif S. Geha团队在《Immunity》发表研究，揭示了皮肤_金_黄_色_葡_萄_球_菌_（S. aureus）定植如何通过嗜碱性粒细胞和IL-4加剧食物过敏。研究发现，AD患者中伴有S. aureus定植和食物过敏的患者血清IL-4水平显著升高。在AD小鼠模型中，皮肤同时暴露于抗原和S. aureus超抗原（如SEB）会引发更强的Th2免疫反应和更高的IL-4水平。IL-4通过作用于肠道上皮细胞，增加肠道通透性，从而加剧食物过敏。机制上，SEB通过CD40与角质形成细胞结合，触发IL-33释放，激活T细胞产生IL-3，吸引嗜碱性粒细胞聚集，其分泌的IL-4增强树突状细胞对Th2细胞的极化能力。这一发现为AD患者中食物过敏的治疗提供了新的靶点。

靶点：EIF2AK4
应用：肺静脉闭塞病（PVOD）的治疗
来源：Macrophage ferroptosis potentiates GCN2 deficiency induced pulmonary venous arterialization.Nat Commun,2025 Sep 22

图源：10.1038/s41467-025-64035-4[6]

浙江大学基础医学院杨隽教授团队在《Nature Communications》发表研究，揭示了肺静脉闭塞病（PVOD）的发病机制及潜在治疗新思路。PVOD是一种致命的遗传性肺血管病，以肺小静脉重构和巨噬细胞含铁血黄素沉积为特征，目前缺乏有效治疗手段。研究发现，PVOD患者肺组织巨噬细胞中存在铁死亡现象，且肺静脉内皮细胞（VECs）出现动脉化。团队通过多组学分析和空间转录组学，揭示了GCN2缺失诱导巨噬细胞铁死亡，释放铁离子激活ETS1，进而促进VECs动脉化，推动PVOD进展。铁死亡抑制剂Ferrostatin-1可有效预防和逆转PVOD模型中的病理改变，为临床治疗提供了新方向。