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公司新闻/正文
新兴免疫检查点SIGLEC15：突破PD-1耐药的新希望
134 人阅读发布时间：2025-11-07 10:17
SIGLEC15是一种新兴的免疫检查点分子，广泛表达于多种肿瘤中，与免疫逃逸、治疗耐药及不良预后密切相关。其通过抑制T细胞活性、诱导非炎症性肿瘤微环境及调控肿瘤相关巨噬细胞极化，在肿瘤免疫抑制中发挥关键作用。近年来，针对SIGLEC15的单抗、双抗、CAR-T细胞及基因沉默策略快速发展，为克服PD-1/PD-L1治疗局限提供了新思路。本文在梳理SIGLEC15的结构与功能基础上，系统分析其信号通路、疾病相关性及药物研发进展，为后续免疫治疗研究与新药开发提供理论依据。
1. SIGLEC15研究的兴起与意义
2. SIGLEC15的生物学特征与表达模式
3. SIGLEC15在肿瘤微环境中的作用机制
4. SIGLEC15的信号转导通路
5. SIGLEC15与相关疾病
6. 靶向SIGLEC15的药物研究进展
7. SIGLEC15研究工具
1. SIGLEC15研究的兴起与意义
免疫检查点抑制剂的问世推动了肿瘤治疗革命，但仍有大量患者对PD-1/PD-L1疗法无应答或出现继发耐药。寻找新的免疫调控靶点成为免疫治疗升级的关键方向。Sialic acid binding Ig-like lectin 15（SIGLEC15）作为Siglec家族成员，凭借其独特的免疫抑制功能和在多种肿瘤中的高表达，正逐渐成为下一代免疫检查点研究热点 [1,2]。
研究表明，SIGLEC15在多种肿瘤类型中高表达且与不良预后密切相关。与PD-L1不同，SIGLEC15的上调常出现在PD-L1阴性或免疫冷肿瘤中 [1-3]，提示其可能通过独立途径介导肿瘤免疫逃逸。因此，深入解析SIGLEC15的作用机制及靶向策略，对改善肿瘤免疫治疗响应具有重要意义。
2. SIGLEC15的生物学特征与表达模式
SIGLEC15是Siglec家族的重要成员，由胞外免疫球蛋白样结构域、跨膜区及胞内短尾结构组成。其胞外结构可识别唾液酸化糖链，参与细胞间信号调控 [4]。胞内区虽不含典型的免疫抑制基序（ITIM），但可通过跨膜段与适配蛋白如DAP12形成复合物，从而介导下游信号 [5]。
研究显示，SIGLEC15在肝细胞癌 [4]、甲状腺癌 [6]、结肠腺癌 [1]、胶质瘤 [8]、膀胱癌 [2]及B-ALL [7]等多种恶性肿瘤中显著上调。其高表达常与CD8+ T细胞浸润减少、免疫抑制性细胞增加及总体生存率下降有关。免疫荧光研究发现，SIGLEC15与M2型巨噬细胞标志物CD163共定位，提示其在肿瘤免疫微环境中调控巨噬细胞极化过程 [8]。
3. SIGLEC15在肿瘤微环境中的作用机制
3.1 抑制T细胞功能
SIGLEC15通过抑制CD8+ T细胞活性、降低细胞毒性及影响其生存能力来实现免疫抑制。其高表达常与趋化因子（如CXCL9/10）减少及T细胞炎症评分下降相关 [10]。在B-ALL模型中，敲除SIGLEC15可促进CD8+ T细胞扩增并增强抗肿瘤免疫应答 [7]。
3.2 与肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）的协同
SIGLEC15在M2型TAMs上高表达，通过增强TGF-β、IL-10等免疫抑制因子的分泌，加剧局部免疫耐受 [11,12]。同时，其促进血管生成与基质重塑，形成有利于肿瘤转移的微环境。
3.3 与PD-L1通路的关系
SIGLEC15与PD-L1的表达在不同肿瘤类型中呈互补或独立特征 [1,4]。高SIGLEC15水平往往伴随低PD-L1表达和免疫冷微环境，对传统免疫检查点抑制剂不敏感 [2]。联合阻断两者可显著提高免疫治疗反应率。
4. SIGLEC15的信号转导通路
4.1 ITAM/ITIM信号模块及DAP12介导的激活机制
免疫细胞的信号平衡由激活性ITAM与抑制性ITIM模块共同调控。尽管SIGLEC15缺乏典型ITIM结构，其跨膜区域具有正电荷残基，能与含ITAM基序的适配蛋白DAP12结合 [13]。DAP12经Src家族激酶（如Lyn或Fgr）磷酸化后，招募Syk激酶，启动下游级联信号，包括PI3K/AKT和MAPK/ERK通路，从而调控细胞激活与分化 [14]。这提示SIGLEC15可在特定环境中转化为“激活型”调节受体，通过DAP12-Syk轴影响免疫细胞反应。
4.2 Syk/Src激酶通路与免疫调控
Syk家族激酶在免疫信号转导中居核心地位。SIGLEC15通过DAP12-Syk通路可促进髓系细胞功能改变，增强单核/巨噬细胞的免疫抑制性。部分研究显示，Syk活化可上调STAT3及NFκB信号，驱动免疫抑制性细胞因子（如IL-10、TGF-β）的表达 [15]。此外，SIGLEC15可能通过Src激酶调节整合素黏附分子活性，影响细胞迁移及免疫突触形成。
4.3 NFκB与EGFR通路的双向调控
在白血病和甲状腺癌研究中发现，NFκB活化可诱导SIGLEC15转录上调，从而形成正反馈环路 [7,16]。与此同时，SIGLEC15可与EGFR直接相互作用，稳定其蛋白结构并增强下游ERK和PI3K/AKT信号 [16]。这一机制不仅促进肿瘤细胞迁移与侵袭，也揭示了SIGLEC15在肿瘤进展中的非免疫作用。
总体而言，SIGLEC15信号网络跨越免疫抑制与促肿瘤通路，通过DAP12-Syk/NFκB/EGFR多轴调控，实现对肿瘤微环境的多层影响。
5. SIGLEC15与相关疾病
SLC3A2作为氨基酸代谢与信号通路的交叉节点，与多种疾病的发生和进展密切相关。
5.1 实体瘤
SIGLEC15在多种实体瘤中高表达，是不良预后的独立指标。
在HCC中，SIGLEC15通过诱导CD8+ T细胞凋亡促进免疫逃逸，其阻断可恢复免疫应答 [4]。在膀胱癌中，其高表达与免疫冷微环境形成、免疫治疗不敏感及超进展风险增加相关 [2,10]。甲状腺癌中SIGLEC15高表达与免疫耗竭及侵袭性增强密切相关 [6]。
在胶质瘤中，SIGLEC15水平随WHO级别升高，与M2型TAMs密切相关，提示其在脑肿瘤免疫微环境重塑中的作用[8]。纤维肉瘤研究显示，敲低SIGLEC15可显著减缓肿瘤生长并增强放化疗敏感性 [9]。此外，在肺腺癌脊柱转移 [5]与卵巢癌 [17]中，其高表达亦被证实与侵袭性转移及免疫逃逸密切相关。
5.2 血液系统恶性肿瘤
在B-ALL中，NFκB信号激活直接上调SIGLEC15转录 [7]，并促进免疫抑制性细胞因子分泌，削弱T细胞活性。SIGLEC15基因敲除可增强免疫监视并改善白血病微环境。可溶性SIGLEC15在患者血浆中检测到，提示其有望作为诊断与疗效预测的生物标志物。
5.3 骨代谢与炎症性疾病
SIGLEC15调控破骨细胞分化和骨吸收，是骨稳态的重要因子。研究表明，SIGLEC15在骨微环境中调节RANKL信号传导，影响破骨细胞形成 [18]。在乳腺癌骨转移模型中，其可通过抑制CD8+ T细胞活化促进骨转移形成 [18]。此外，SIGLEC15可能参与类风湿关节炎的炎症调节，其与DAP12-Syk通路的关联暗示其在炎性免疫调控中的作用 [13]。
6. 靶向SIGLEC15的药物研究进展
SIGLEC15作为一种在肿瘤微环境中独立于PD-L1表达的新兴免疫抑制靶点，为克服PD-1/PD-L1耐药提供了新方向。目前研发以单克隆抗体为主，其中NC-318和PYX-106已分别进入针对非小细胞肺癌和实体瘤的临床II期与I期，其他多款候选药物处于临床前阶段；该领域研究不仅探索其单药潜力，也积极开发与现有免疫疗法的联合方案，并拓展至骨疾病等非肿瘤领域。部分在研管线列举如下表：
| 药物 | 作用机制 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| NC-318 | Siglec-15抑制剂 | 单克隆抗体 | 晚期非小细胞肺癌 | NextCure, Inc. | 临床2期 |
| PYX-106 | Siglec-15抑制剂 | ADCC | 单克隆抗体 | 晚期恶性实体瘤 | 实体瘤 | 非小细胞肺癌 | 甲状腺癌 | Pyxis Oncology, Inc. | 博奥信生物技术（南京）有限公司 | 临床1期 |
| S15-4E6A | Siglec-15抑制剂 | 生物药 | 肺腺癌 | 南京医科大学 | 临床前 |
| NP-159 | Siglec-15抑制剂 | 单克隆抗体 | 脊髓损伤 | NextCure, Inc. | 临床前 |
| SHG-8 | Siglec-15抑制剂 | 小分子化药 | 结直肠癌 | University of Hertfordshire | 临床前 |
| PBI-108 | PD-1抑制剂 | Siglec-15抑制剂 | 双特异性抗体 | 实体瘤 | Protheragen, Inc. | 临床前 |
| BCG-008 | Siglec-15抑制剂 | ADCC | T淋巴细胞刺激剂 | 单克隆抗体 | 实体瘤 | 百奥赛图（北京）医药科技股份有限公司 | 临床前 |
（数据截止到2025年10月31日，来源于synapse）
7. SIGLEC15研究工具
SIGLEC15作为新型免疫检查点分子，在肿瘤免疫抑制中扮演核心角色。其信号通路跨越免疫与促肿瘤双重维度，通过DAP12-Syk、NFκB及EGFR多轴协同调控细胞命运。靶向SIGLEC15的多种治疗策略（单抗、双抗、CAR-T、基因沉默等）正在快速发展，展示出突破PD-1/PD-L1耐药的潜力。华美生物提供SIGLEC15重组蛋白、抗体、ELISA试剂盒产品，助力您相关机制研究和SIGLEC15靶向药物研发。
● SIGLEC15重组蛋白
Recombinant Human Sialic acid-binding Ig-like lectin 15 (SIGLEC15), partial (Active); CSB-MP761623HU
● SIGLEC15抗体
SIGLEC15 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA761623MA3HU
SIGLEC15 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA761623MA2HU
参考文献：
[1] Weixiang Zhan, F. Bai, Yue Cai, Jianwei Zhang, Ge Qin, Yuqian Xie, Yanhong Deng.(2023). Tumor stroma Siglec15 expression is a poor prognosis predictor in colon adenocarcinoma.
[2] Jiao Hu, Anze Yu, Belaydi Othmane, D. Qiu, Huihuang Li, Chao Li, Peihua Liu, Wenbiao Ren, Minfeng Chen, G. Gong, Xi Guo, Huihui Zhang, Jinbo Chen, X. Zu.(2021). Siglec15 shapes a non-inflamed tumor microenvironment and predicts the molecular subtype in bladder cancer.
[3] Huan Lai, Yiyang Liu, Yan Gong, Chuanyu Zong, Wei Zeng, Honglei Chen.(2024). Expression of SIGLEC15 correlates with tumor immune infiltration, molecular subtypes, and breast cancer progression.
[4] Zheng Chen, Mincheng Yu, Bo Zhang, Lei Jin, Qiang Yu, Shuang-Hu Liu, Binghai Zhou, Jiuliang Yan, Wentao Zhang, Xiaoqiang Li, Yongfeng Xu, Yongsheng Xiao, Jian Zhou, Jia Fan, M. Hung, Qinghai Ye, Hui Li, Lei Guo.(2024). SIGLEC15, negatively correlated with PD-L1 in HCC, could induce CD8+ T cell apoptosis to promote immune evasion.
[5] Haifeng Liang, Lei Zhou, Z. Hu, Yuxiang Ge, Tai-Wei Zhang, Qing Chen, Ben Wang, Shunyi Lu, Wang Ding, J. Dong, Fengfeng Xue, Libo Jiang.(2022). Siglec15 Checkpoint Blockade for Simultaneous Immunochemotherapy and Osteolysis Inhibition in Lung Adenocarcinoma Spinal Metastasis via a Hollow Nanoplatform.
[6] Xiaofeng Hou, Chao Chen, X. Lan, Xiao-dong He.(2022). Unveiling the molecular features, relevant immune and clinical characteristics of SIGLEC15 in thyroid cancer.
[7] Claire E Pillsbury, Jodi Dougan, Jennifer L. Rabe, Jairo A Fonseca, Chengjing Zhou, Alyssa N Evans, Hasan Abukharma, Ona Ichoku, Gloria Gonzalez-Flamenco, Sunita I Park, A. Aljudi, D. DeRyckere, S. Castellino, S. Rafiq, S. Langermann, Linda N. Liu, C. Henry, Christopher C Porter.(2023). Siglec-15 Promotes Evasion of Adaptive Immunity in B-cell Acute Lymphoblastic Leukemia.
[8] Jinchao Wang, Lin-gen Xu, Qian Ding, Xiaoru Li, Kai Wang, Shangchen Xu, Bin Liu.(2023). Siglec15 is a prognostic indicator and a potential tumor-related macrophage regulator that is involved in the suppressive immunomicroenvironment in gliomas.
[9] Juan Wang, Baosheng Li.(2025). Siglec15 as a potential therapeutic target for the treatment of fibrosarcoma.
[10] D. Deng, Jiatong Xiao, Jinhui Liu, Huihuang Li, Minghui Hu, Bohan Zhou, Haisu Liang, Benyi Fan, Jinbo Chen, Xiaogen Kuang, Zhenyu Nie, Jiao Hu, Xiongbing Zu.(2024). Evasion of immunosurveillance by the upregulation of Siglec15 in bladder cancer.
[11] Tianjiao Li, Kaifeng Jin, Hao Li, L. Ye, Pengcheng Li, Bruce Jiang, Xuan Lin, Zhen-Yu Liao, Hui-Ru Zhang, Saimeng Shi, Mengxiong Lin, Qinglin Fei, Zhichun Xiao, Hua-Xiang Xu, Liang Liu, Xianjun Yu, Wei Wu.(2022). SIGLEC15 amplifies immunosuppressive properties of tumor-associated macrophages in pancreatic cancer.
[12] R. Takamiya, K. Ohtsubo, S. Takamatsu, N. Taniguchi, T. Angata.(2013). The interaction between Siglec-15 and tumor-associated sialyl-Tn antigen enhances TGF-β secretion from monocytes/macrophages through the DAP12-Syk pathway.
[13] Xianghong Chen, E. Eksioglu, J. Carter, Nicole R. Fortenbery, Sarah S. Donatelli, Jun-min Zhou, Jinhong Liu, Li-li Yang, D. Gilvary, J. Djeu, Sheng Wei.(2015). Inactivation of DAP12 in PMN Inhibits TREM1-Mediated Activation in Rheumatoid Arthritis.
[14] A. Zarbock, C. Abram, M. Hundt, A. Altman, C. Lowell, K. Ley.(2008). PSGL-1 engagement by E-selectin signals through Src kinase Fgr and ITAM adapters DAP12 and FcRγ to induce slow leukocyte rolling.
[15]Frank Fasbender, M. Claus, S. Wingert, M. Sandusky, C. Watzl.(2017). Differential Requirements for Src-Family Kinases in SYK or ZAP70-Mediated SLP-76 Phosphorylation in Lymphocytes.
[16] Sijing Huang, Zhi Ji, Jinqiang Xu, Yue-ning Yang, Bingrui Wu, Qihang Chen, Shuting Geng, Yu Si, Jiayue Chen, Yuanyan Wei, Cong Wang, Zhilong Ai, Jianhai Jiang.(2023). Siglec15 promotes the migration of thyroid carcinoma cells by enhancing the EGFR protein stability.
[17] T. Ochi, Yuko Matsuoka, Tatsuya Konishi, M. Maruta, Y. Miyazaki, K. Tanimoto, Masaki Yasukawa, Masakatsu Yamashita, Katsuto Takenaka.(2023). Development of a New CAR-T-Cell Therapy Targeting an Immune Checkpoint for Effective Treatment of Solid and Liquid Tumors.
[18] Yutong Wu, Hongbo Ai, Yuhang Xi, Jiulin Tan, Ying Qu, Jianzhong Xu, F. Luo, C. Dou.(2023). Osteoclast-derived apoptotic bodies inhibit naive CD8+ T cell activation via Siglec15, promoting breast cancer secondary metastasis.