靶向TNFRSF13B：双靶点策略引领肿瘤与自身免疫病治疗新焦点

1. TNFRSF13B（TACI）研究背景

TNFRSF13B（肿瘤坏死因子受体超家族成员13B），又称 TACI（跨膜激活因子及钙调亲环素配体相互作用因子），是TNF受体超家族的重要成员。该基因定位于人类染色体17p11.2，其编码的TACI蛋白在免疫调节、B细胞稳态维持及多种疾病进程中发挥核心作用。TACI能与APRIL（增殖诱导配体）和BAFF（B 细胞活化因子）结合，调控B细胞的增殖、分化与存活，对体液免疫稳态的维持至关重要 ^[2,4]。

在正常条件下，TACI 激活后可促进B细胞向浆细胞分化，实现免疫球蛋白类别转换和抗体生成 ^[2,6]。然而，TNFRSF13B表达异常或突变可破坏免疫平衡，与多种疾病相关，包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、黑色素瘤、狼疮肾炎（LN）、儿童多系统炎症综合征（MIS-C）及常见变异型免疫缺陷病（CVID）等 ^[1,4,6,7,8]。

2. TNFRSF13B（TACI）作用机制

2.1 免疫调节机制

TNFRSF13B的主要功能是通过与APRIL、BAFF等配体结合调控B细胞免疫应答。在炎症微环境中，膜结合型APRIL与B细胞表面的 TACI相互作用，可诱导巨噬细胞释放IL-8、MMP-9等炎症介质，促进慢性炎症反应 ^[2]。类风湿关节炎患者滑膜组织中TNFRSF13B与APRIL的共表达水平与炎症程度正相关，提示TACI-APRIL轴在慢性炎症持续过程中具有关键作用 ^[2]。

在正常免疫过程中，TACI的激活促进B细胞成熟与抗体生成。当TNFRSF13B出现突变（如 A181E）时，其与配体结合能力下降，导致B细胞活化障碍，免疫球蛋白生成减少，进而引发常见变异型免疫缺陷病（CVID）。此外，在MIS-C患者中检测到TNFRSF13B罕见致病性变异，这些变异会破坏免疫稳态，加剧炎症反应 ^[8]。

2.2 肿瘤调控机制

在肿瘤中，TNFRSF13B可通过调控细胞存活、增殖及肿瘤免疫微环境发挥作用。在慢性淋巴细胞白血病（CLL）向Richter综合征（RS）转化过程中，TNFRSF13B表达上调，与肿瘤微环境中APRIL、BAFF结合后激活NF-κB通路，促进肿瘤细胞增殖 ^[6]。在黑色素瘤中，其高表达促进调节性T细胞（Treg）富集，通过JAK-STAT通路增强免疫抑制功能，抑制效应T细胞活性，从而助推肿瘤免疫逃逸 ^[7]。此外，在乳腺癌中，TNFRSF13B表达与乳腺密度和癌症风险呈负相关 ^[3,5]。

3. TNFRSF13B（TACI）相关信号通路

3.1 NF-κB信号通路

NF-κB是TNFRSF13B的核心下游通路。当TACI与配体结合后，激活IKK复合物，诱导IκB降解并释放NF-κB进入细胞核，调控IL-6、Bcl-2等靶基因表达，促进细胞存活与炎症反应 ^[2,6]。在CLL/RS及狼疮肾炎（LN）中，该通路持续活跃，驱动疾病进展 ^[4,6]。

3.2 JAK-STAT信号通路

TNFRSF13B激活JAK3-STAT5通路，促进Treg分化与免疫抑制功能。在黑色素瘤中，TNFRSF13B的高表达与STAT5磷酸化水平显著相关，STAT5抑制可恢复效应T细胞活性 ^[7]。此外，MIS-C中的TNFRSF13B变异可能通过影响JAK-STAT通路，导致免疫细胞异常激活 ^[8]。

3.3 其他通路

TACI还通过激活PI3K-AKT通路促进B细胞代谢与存活，在CLL细胞中增强耐药性 ^[2,6]；同时与TGF-β通路协同，促进肿瘤上皮-间质转化（EMT），加剧肿瘤转移 ^[5,7]。

4. TNFRSF13B（TACI）相关疾病

4.1 血液系统疾病

4.1.1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）与 Richter 综合征（RS）

CLL是一种常见的成熟B细胞恶性肿瘤，其中约2-10%的患者最终进展为RS。研究表明，RS患者肿瘤细胞中TNFRSF13B表达显著上调，且其水平与NF-κB通路活性呈正相关 ^[6]。TACI通过与单核细胞分泌的APRIL、BAFF结合，促进肿瘤细胞存活和炎症因子释放，从而加速CLL向RS的转化 ^[6]。此外，高表达TNFRSF13B的患者预后较差，生存期明显缩短，提示其可作为潜在生物标志物。

4.1.2 儿童多系统炎症综合征（MIS-C）

MIS-C是SARS-CoV-2感染后的严重炎症反应综合征。约6.7%的患者存在 TNFRSF13B致病性变异，主要为移码突变（如 c.20-idup）^[8]。这些变异导致TACI结构与信号转导功能受损，破坏B细胞调控，从而引发异常炎症反应与多器官损伤。携带突变的患者更易出现休克与心脏功能障碍，表明TNFRSF13B是影响病情严重程度的重要分子标志 ^[8]。

4.2 自身免疫病

4.2.1 狼疮肾炎（LN）

LN是系统性红斑狼疮的严重并发症。研究显示，患者尿沉渣中可检测到TNFRSF13B mRNA，其表达频率与LN类型及病情活动度相关 ^[4]。在III/IV型LN中检出率显著高于V型（42.85% vs. 0%）。TACI-BAFF/APRIL轴激活NF-κB通路后，诱导炎症因子IL-6、TNF-α及趋化因子CCL21表达，促进免疫细胞浸润和免疫复合物沉积 ^[4]。此外，尿TACI表达水平与SLEDAI-2K 指数、补体C4水平密切相关，提示其作为LN的非侵入性生物标志物具有潜在价值 ^[4]。

4.3 恶性肿瘤

4.3.1 黑色素瘤

黑色素瘤是最具侵袭性的皮肤肿瘤。TNFRSF13B在黑色素瘤组织中高表达，并与淋巴结转移密切相关 ^[7]。TACI可通过JAK-STAT通路上调FOXP3表达，促进Treg增殖，增强免疫抑制环境 ^[7]。同时，它还与LAG3、NT5E等免疫抑制分子协同，进一步削弱抗肿瘤免疫反应。高表达TNFRSF13B的患者总体生存期与无进展生存期显著缩短 ^[7]。

4.3.2 乳腺癌

研究表明，TNFRSF13B表达与乳腺密度呈负相关，BMI增加与基因表达下降显著相关（每增加 10 kg/m²，表达降低 8.5%）^[3,5]。由于乳腺密度是乳腺癌的独立风险因素，TNFRSF13B可能通过调控乳腺上皮细胞的增殖与分化影响癌变风险 ^[5]。此外，其与ESR1、RANK等分子交互作用，可能影响雌激素通路和乳腺组织稳态，进一步增加肿瘤发生概率。

4.4 免疫缺陷病

常见变异型免疫缺陷病（CVID）是以B细胞功能缺陷和抗体生成障碍为特征的原发性免疫缺陷病。约10%-20%的CVID患者携带TNFRSF13B致病性突变（如 A181E、C104R），这些突变削弱TACI与 BAFF/APRIL的结合能力 ^[1]。功能上，突变抑制B细胞活化、免疫球蛋白类别转换及浆细胞生成，导致患者出现反复感染和自身免疫性并发症。突变型患者更易发展为慢性肺病和淋巴瘤等严重疾病 ^[1]。

5. TNFRSF13B（TACI）靶向药物研究进展

当前TNFRSF13B（TACI）靶向药物的研发呈现出明确的策略趋势，为克服复杂疾病的异质性和提升疗效，“双靶点”乃至“多靶点”策略已成为该领域的主流方向。这一策略旨在同时阻断多条致病通路，或在肿瘤治疗中应对抗原逃逸。在肿瘤领域，BCMA/TACI双靶点CAR-T/CAR-NK细胞疗法正被开发用于治疗多发性骨髓瘤，以降低单一靶点治疗后可能出现的抗原丢失复发风险。在自身免疫领域，以恒瑞医药为代表的企业正积极布局TACI与IL-23、IFNAR-1、BCMA等靶点融合的双特异性蛋白，旨在通过一个分子协同抑制多条炎症通路，治疗系统性红斑狼疮等复杂疾病。尽管多数项目尚处临床前阶段，但技术路径已呈现多元化趋势。在研管线总结如下表：

（数据截止到2025年10月25日，来源于synapse）

6. TNFRSF13B（TACI）研究工具

TNFRSF13B是TNF受体超家族的关键成员，在免疫调控及疾病发生中发挥重要作用。其通过NF-κB、JAK-STAT等通路调控免疫稳态，但异常表达或突变与多种疾病密切相关。华美生物提供TNFRSF13B（TACI）重组蛋白、抗体及ELISA试剂盒产品，助力您开发特异性靶向TNFRSF13B的药物，探索其在肿瘤与自身免疫病治疗中的应用潜力。

● TNFRSF13B（TACI）重组蛋白

Recombinant Macaca fascicularis Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B, partial (Active); CSB-MP6427MOV

● TNFRSF13B（TACI）抗体

TNFRSF13B Antibody; CSB-PA023971DSR2HU

TNFRSF13B Antibody; CSB-PA006292

● TNFRSF13B（TACI） ELISA试剂盒

Human Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B(TNFRSF13B) ELISA kit; CSB-EL023971HU

Mouse Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B(TNFRSF13B) ELISA kit; CSB-EL023971MO