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FLT1（VEGFR-1）：血管生成的双向调节器与疾病治疗新靶点
138 人阅读发布时间：2025-10-27 09:59
血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族一直是热门靶点，其中，FLT1（VEGFR-1）以其独特的“双向调控”角色脱颖而出。FTL1远非一个简单的信号接收器，它既能通过膜结合形式传递信号，促进内皮细胞迁移与血管重塑；也能通过其可溶性形式sFLT1“捕获”配体，负反馈抑制血管过度增生，从而在促血管生成与抗血管生成之间维持着至关重要的动态平衡。
近年研究表明，这一平衡的打破直接参与肝纤维化、肺损伤修复障碍、骨关节炎乃至肿瘤进展等多种病理过程。随着其在免疫调节与药物耐药中的新角色被不断揭示，FLT1已成为一个极具潜力的疾病治疗新靶点，吸引着从基础科研到药物研发的广泛关注。本文将系统梳理FLT1的生物学功能、信号网络及其在相关疾病中的最近研究进展。
1. FLT1的背景介绍
2. FLT1的研究机制
3. FLT1相关疾病研究
4. FLT1靶向药物研发
5. 华美生物FLT1研究相关产品
1. FLT1的背景介绍
1.1 生物学特性与功能
FLT1（VEGFR-1）是血管内皮生长因子受体（VEGFR）家族成员，属于典型Ⅲ型受体酪氨酸激酶。其结构包括7个胞外免疫球蛋白样结构域、单次跨膜区及胞内酪氨酸激酶结构域 [1]。通过可选择性剪接产生的可溶性FLT1（sFLT1）缺乏跨膜及激酶结构域，但保留VEGF结合能力，是内源性VEGF信号拮抗剂 [2]。晶体结构显示，FLT1与VEGF-A形成1:2复合物，其中第二免疫球蛋白样结构域（D2）决定配体识别，而D3参与受体二聚化激活 [3]。FLT1对VEGF家族配体呈差异亲和力，对VEGF-B和胎盘生长因子（PlGF）的结合高于VEGFR-2。
在血管生成过程中，FLT1通过双重机制发挥调控作用：膜结合型FLT1激活后招募Gab1，进而激活PI3K-Akt-mTOR通路，促进内皮细胞迁移 [4]；而sFLT1通过中和游离VEGF抑制血管过度增生，维持血管稳态 [1]。研究表明，FLT1敲除小鼠因血管发育异常导致胚胎致死，其表型与VEGFR-2缺陷明显不同 [2]。FLT1激酶结构域第1210位酪氨酸磷酸化可特异性激活HIF-1α-VEGF正反馈环路，在低氧环境下放大促血管生成信号 [4]。此外，FLT1通过非经典途径调控Rho GTPases活性，影响内皮骨架重组与管腔形成 [3]。
FLT1的功能依赖动态糖基化修饰。N-连接糖基化影响受体膜定位，并通过调节配体结合亲和力控制信号强度。病理条件下，金属蛋白酶ADAM17介导的FLT1胞外域脱落产生sFLT1片段，该过程受TNF-α和氧化应激显著诱导 [1]。FLT1在特定组织中表现出血管生成非依赖性功能，如在神经元中激活TrkB通路调节突触可塑性，在软骨细胞中抑制MMP-13表达延缓基质降解 [3][4]。这一多功能性使FLT1成为血管系统与微环境的重要连接节点。
1.2 在VEGF家族中的定位
血管内皮生长因子（VEGF）家族包括VEGF-A、VEGF-B、VEGF-C、VEGF-D及胎盘生长因子（PlGF），其受体为FLT1（VEGFR-1）、KDR（VEGFR-2）及FLT4（VEGFR-3）[5]。FLT1是首ge鉴定的VEGF受体，对VEGF-B和PlGF结合特异性高于VEGFR-2，但激酶活性较弱，主要发挥调控作用 [1]。
FLT1与VEGFR-2互补调控血管生成：VEGFR-2介导内皮增殖、迁移和通透性增加，而FLT1通过竞争性结合VEGF-A抑制VEGFR-2过度激活，或激活PLCγ-PKC-MAPK通路维持血管稳态 [5]。FLT1基因敲除小鼠因血管过度增生致死，而仅保留胞外段的截短型FLT1转基因小鼠可正常存活，表明其负调控作用主要依赖配体捕获机制 [3]。PlGF-FLT1轴可在病理条件下激活PI3K/Akt通路，促进血管重塑，在缺血性疾病和肿瘤血管生成中发挥关键作用 [6]。
FLT1与VEGFR-3协同调控血管-淋巴管平衡。VEGFR-3响应VEGF-C/D促进淋巴管生成，而FLT1通过形成异源二聚体增强淋巴管内皮对低浓度VEGF-C的敏感性 [1]。在伤口修复模型中，FLT1缺陷可导致淋巴管密度降低约40% [3]。sFLT1作为天然拮抗剂，通过结合循环VEGF-A和PlGF调控血管通透性，其水平异常升高与子痫前期发病相关 [5]。蛋白组学显示，sFLT1对VEGF-A165亲和力是VEGFR-2的5倍，但对VEGF-A121抑制作用有限，这种亚型选择性为血管疾病治疗提供靶向策略 [2]。
1.3 FLT1表达调控机制
FLT1表达受多层级调控：
- 低氧：α结合FLT1启动子缺氧反应元件，上调转录 [7]
- 氧化应激：ROS激活NF-κB，稳定FLT1 mRNA，提高蛋白水平2-3倍 [8]
- 表观遗传：5-氮杂胞苷降低启动子CpG岛甲基化，骨髓基质细胞中表达量提升40%
- miRNA调控：miR-206抑制FLT1翻译，miR-210低氧条件下下调，间接增强表达 [3]
- 炎症因子：TNF-α通过p38 MAPK/NF-κB/AP-1在6小时内诱导表达峰值 [7]
- 机械应力：流体剪切力通过Piezo1触发钙信号，使动脉内皮FLT1表达空间异质性，高剪切力区域表达降低约35% [8]
- 激素调控：糖皮质激素受体与启动子结合抑制转录，Notch信号Hes1竞争结合增强子区域抑制表达 [3][4]
2. FLT1的研究机制
2.1 经典信号通路
FLT1结合VEGF诱导二聚化，自磷酸化后招募Akt等衔接蛋白，形成信号复合物 [4]。
- Akt通路：抑制GSK-3β并激活mTORC1，促进内皮存活和迁移，同时上调HIF-1α稳定性 [8]
- HIF-1α正反馈：低氧下增强VEGF转录，放大血管生成信号 [9]
- PLCγ-PKC-MAPK：调控血管稳态和迁移
VEGF刺激呈时空特异性，短期增强血管通透性，长期促进血管新生 [5]。FLT1与VEGFR-2形成异源二聚体协同调控PI3K-Akt和ERK1/2分支，Akt磷酸化水平与微血管密度正相关。TNF-α可通过NF-κB抑制HIF-1α，阻断FLT1-VEGF正反馈循环，导致血管生成障碍 [8]。
2.2 与其他受体协同作用
FLT1与VEGFR-2形成复合物，FLT1偏向PLCγ-PKC-MAPK通路，VEGFR-2偏向PI3K-Akt通路 [4]。低氧下，FLT1竞争性结合VEGF-B/PlGF，减少VEGFR-2过度激活，维持血管稳态 [5]。受体比例和磷酸化状态动态平衡信号输出，sFLT1水平变化进一步精细调控血管生成 [2][5]。在软骨修复中，FLT1/VEGFR-2比例变化影响血管侵袭和MMP-9分泌，为组织工程提供有利微环境 [5]。
2.3 信号网络调控模式
- 正反馈：α/FLT1增强VEGF表达 [9]
- 负反馈：sFLT1中和VEGF、PTP1B去磷酸化、c-Cbl介导降解 [10][11]
- 动态平衡失衡：过度激活导致肿瘤血管增生，过度抑制阻碍组织修复 [4]
网络药理学研究显示，天然产物和复方药物可通过调节FLT1及其下游信号实现血管稳态平衡 [11]。
3. FLT1相关疾病研究
3.1 肝纤维化
FLT1介导血管生成在肝纤维化中促进病理血管形成和细胞外基质沉积 [9]。_四_氯_化_碳_诱导小鼠模型中，FLT1表达与纤维化程度正相关，抑制FLT1可降低胶原沉积和肝星状细胞活化。PDGF/VEGF自分泌环加速肌成纤维细胞转化，双靶点抑制剂RC28-E可减少胶原沉积，显示潜在治疗价值 [12]。单细胞测序显示，纤维化肝脏中FLT1+内皮亚群与炎症因子IL-6、TGF-β1表达高度重叠 [13]。脂毒性环境通过sFLT1上调导致血管功能障碍 [14]。
3.2 肺损伤修复
FLT1在肺损伤修复中表现双重作用：急性期维持血管完整性，慢性期过度激活导致血管异常。博来霉素诱导模型显示，FLT1上调VEGF-A促病理性毛细血管增生，RC28-E抑制TGF-β1/Smad3改善肺功能 [12]。MSC-EVs携带miR-214-3p抑制FLT1翻译，促进肺泡上皮再生 [15][16]。FLT1抑制剂在损伤后7-14天干预效果最佳，可平衡促血管生成与抗纤维化需求。
3.3 软骨损伤修复
FLT1调控软骨下血管形成，通过HIF-1α信号促进内皮迁移和新生血管形成 [3]。适度血管化利于干细胞迁移和营养供应，sFLT1通过竞争VEGF抑制过度血管化，维持软骨-骨界面稳态 [15]。FLT1抑制可减少MMP-2/9释放，降低基质降解风险 [10]，结合抗FLT1抗体水凝胶支架可实现软骨结构性修复 [15]。
4. FLT1靶向药物研发
近年来，针对FLT1的靶向药物研发取得了显著进展，尤其在抗肿瘤免疫和耐药逆转方面展现出潜力。例如，研究发现FLT1的激活可通过非经典途径保护癌细胞免受PARP抑制剂（PARPi）的抑制。通过使用FLT1抑制剂（如阿昔替尼）或基因敲除，能够抑制AKT信号通路，增加CD8+ T细胞浸润，显著逆转PARPi耐药性。目前有10款小分子药物已批准上市，其余部分在研管线如下表：
| 药物 | 作用机制 | 药物类型 | 在研适应症 | 在研机构 | 最高研发阶段 |
|---|---|---|---|---|---|
| 德立替尼 | FGFR1拮抗剂 | FGFR2拮抗剂 | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | VEGFR3拮抗剂 | 小分子化药 | 结肠癌 | 鼻咽肿瘤 | 南京爱德程医药科技有限公司 | 上海海和药物研究开发股份有限公司 | 临床3期 |
| 西地尼布 | PDGFRβ抑制剂 | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | VEGFR3拮抗剂 | c-Kit抑制剂 | 小分子化药 | 卵巢子宫内膜样癌 | 输卵管透明细胞腺癌 | 卵巢透明细胞腺癌 | 卵巢混合上皮癌等 | National Cancer Institute | AstraZeneca PLC | The University of Texas MD Anderson Cancer Center | 临床3期 |
| Zanzalintinib | AXL抑制剂 | MerTK抑制剂 | VEGFR1拮抗剂 | c-Met抑制剂 | 小分子化药 | 转移性透明细胞性肾细胞癌 | 肾细胞癌 | 转移性结直肠癌 | 胰腺外神经内分泌肿瘤等 | Exelixis, Inc. | 临床3期 |
| 司曲替尼 | AXL抑制剂 | RET抑制剂 | Tie-2拮抗剂 | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | VEGFR3拮抗剂 | c-Met抑制剂 | 小分子化药 | 肿瘤 | 晚期鳞状非小细胞肺癌 | 转移性非鳞状非小细胞肺癌 | 肝转移等 | BeOne Medicines Ltd. | Mirati Therapeutics, Inc. | 百济神州（广州）医药有限公司 | 临床3期 |
| VEGFR-1/2 peptide vaccine(Keio University) | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | 通用抗原疫苗 | 合成肽疫苗 | 治疗性疫苗 | 胶质瘤 | 神经纤维瘤病 | Keio University | 临床2期 |
| YP-01001 | FGFRs拮抗剂 | RET抑制剂 | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | VEGFR3拮抗剂 | 小分子化药 | 实体瘤 | 晚期恶性实体瘤 | 甲状腺癌 | 重庆药友制药有限责任公司 | 上海复星医药（集团）股份有限公司 | 临床2期 |
| CBP-4888 | VEGFR1拮抗剂 | siRNA | 先兆子痫 | Comanche Biopharma Corp. | 临床1期 |
| Dual-targeting VEGFR1 and PD-L1 CAR-T cells(Sichuan University) | PDL1调节剂 | VEGFR1调节剂 | T淋巴细胞替代物 | CAR-T | - | 四川大学 | 临床1期 |
| 羟氯喹/索拉非尼 | BRAF抑制剂 | CRAF抑制剂 | FLT3抑制剂 | PDGFRβ抑制剂 | RET抑制剂 | VEGFR1拮抗剂 | VEGFR2拮抗剂 | VEGFR3拮抗剂 | c-Kit抑制剂 | 小分子化药 | 卵巢癌 | VG Life Sciences, Inc. | 临床1期 |
5. 华美生物FLT1研究相关产品
FLT1作为血管生成和免疫调控的重要因子，已成为多种疾病的研究焦点。其在CMS、PAH、OA及肿瘤等疾病中的异常表达，提示其不仅是潜在的诊断标志物，也是治疗干预的重要靶点。
华美生物已开发出多种FLT1相关研究产品，包括重组蛋白、抗体和ELISA世界和，助您进行FLT1相关机制研究和药物开发。
● FLT1重组蛋白
Recombinant Human Vascular endothelial growth factor receptor 1 (FLT1), partial (Active); CSB-MP008732HU
● FLT1抗体
FLT1 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA940669A0HU
● FLT1 ELISA试剂盒
Human vascular endothelial cell growth factor receptor 1 (VEGFR-1/Flt1) ELISA kit
CSB-E11885h
Mouse Vascular endothelial cell growth factor receptor 1,VEGFR-1/Flt1 ELISA kit
CSB-E04762m
参考文献：
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