【第51期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：GPX1
应用：衰弱和高血压的潜在联合干预靶点
来源：Integrated Analyses to Identify the Roles of GPX1 in Frailty and Hypertension.Hypertension,2025 Aug

图源：10.1161/HYPERTENSIONAHA.125.24664[1]

福建医科大学附属第一医院张宇杰、罗莉、谢良地教授团队通过多组学孟德尔随机化和单细胞转录组整合分析，发现谷胱甘肽过氧化物酶1（GPX1）是衰弱和高血压的潜在联合干预靶点。研究显示，GPX1在全血、主动脉和胫骨动脉中与衰弱、高血压及相关血压指标显著相关，其作用机制涉及氧化还原平衡、脂肪酸和氨基酸代谢途径。此外，研究还发现GPX1在高血压患者外周血单核细胞中表达上调，伴随炎症和氧化还原信号通路激活。分子对接筛选出鹰嘴豆素A和表没食子儿茶素没食子酸酯（绿茶素）为潜在靶向小分子化合物。该研究为衰弱和高血压的治疗靶点筛选及新药开发提供了理论依据和新思路。

靶点：ADIPOR1
应用：视网膜衰老相关疾病治疗的潜在靶点
来源：Heterochronic parabiosis uncovers AdipoR1 as a critical player in retinal rejuvenation.Sci Adv,2025 Jul 18

图源：10.1126/sciadv.adv6642[2]

《Science Advances》发表了一项研究，揭示了年轻血液对衰老视网膜的逆龄效应及其分子基础。上海交通大学医学院附属第九人民医院苏文如教授和中山大学中山眼科中心卓业鸿教授团队采用异体共生（HP）模型结合单细胞转录组测序，发现年轻血液可使老年小鼠视网膜细胞的转录谱向年轻状态回归，减轻衰老表型。研究鉴定出AdipoR1（脂联素受体1）是视网膜响应系统性逆龄信号的关键受体，其激活可增强线粒体功能，恢复细胞年轻表型。AdipoR1激动剂AdipoRon治疗能显著缓解视网膜退行性变，降低衰老细胞积累并抑制炎症因子表达。该研究为视网膜衰老相关疾病的干预提供了新策略和潜在靶点。

靶点：SIRT2
应用：结直肠癌的免疫治疗

来源：Targeting SIRT2 induces MLH1 deficiency and boosts antitumor immunity in preclinical colorectal cancer models.Sci Transl Med,2025 Jul 16

 图源：10.1126/scitranslmed.adv0766[3]

中山大学附属第六医院杨孜欢教授团队在《Science Translational Medicine》发表研究，揭示了靶向SIRT2增强结直肠癌抗肿瘤免疫的新机制。研究发现，SIRT2通过去乙酰化MLH1促进其降解，导致错配修复系统失活，从而提高肿瘤免疫原性。SIRT2高表达与结直肠癌患者不良预后相关，且与免疫逃逸相关。通过靶向SIRT2，可激活cGAS-STING通路，增强CD8⁺ T细胞的招募和活化，提升免疫监视功能。此外，SIRT2抑制剂AGK2联合PD-1抗体在动物模型和患者来源类器官中显著降低肿瘤负荷并延长生存期。该研究为结直肠癌的免疫治疗提供了新的策略和预测指标。

靶点：NRF2（NFE2L2）、PTGIR
应用：克服T细胞耗竭和改善癌症免疫治疗的潜在靶点
来源：The prostacyclin receptor PTGIR is a NRF2-dependent regulator of CD8+ T cell exhaustion.Nat Immunol,2025 Jul

 图源：10.1038/s41590-025-02185-9[4]

2025年6月27日，美国Van Andel研究所Russell G. Jones团队在《Nature Immunology》发表研究，揭示了NRF2-PTGIR轴在CD8⁺ T细胞耗竭中的调控机制。研究发现，终末耗竭的CD8⁺ T细胞中NRF2通路显著激活，促进PTGIR表达。PTGIR信号抑制T细胞代谢和效应功能，加速耗竭。在慢性感染和肿瘤模型中，沉默PTGIR可显著增强CD8⁺ T细胞的抗肿瘤活性。这一发现表明PTGIR是NRF2依赖的新型免疫检查点，为克服T细胞耗竭和改善癌症免疫治疗提供了潜在靶点。

靶点：USP10
应用：肿瘤治疗
来源：USP10 Inhibits Ferroptosis via Deubiquinating POLR2A in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma

 图源：10.1002/advs.202412271[5]

2025年7月16日，《Advanced Science》发表了一项研究，揭示了头颈部鳞状细胞癌（HNSCC）中铁死亡抵抗的新机制。研究团队发现去泛素化酶USP10在HNSCC组织中高表达，并与不良预后相关。USP10通过去泛素化稳定POLR2A，后者作为转录因子激活铁死亡防御基因SLC7A11，抑制铁死亡。敲低USP10可增强HNSCC细胞对铁死亡诱导剂的敏感性，并在动物模型中协同增强抗肿瘤效果。该研究首次明确了USP10-POLR2A-SLC7A11调控轴在HNSCC铁死亡抵抗中的作用，为肿瘤治疗提供了新的靶点。

靶点：PPP2RIA
应用：卵巢透明细胞癌（OCCC）免疫治疗新靶点
来源：PPP2RIA mutations portend improved survival after cancer immunotherapy.Nature,2025 Jul 02

图源：10.1038/s41586-025-09203-8[6]

2025年7月15日，《Nature》发表了一项关于卵巢透明细胞癌（OCCC）免疫治疗新靶点的研究，揭示了PPP2R1A基因突变与免疫检查点阻断（ICB）治疗后生存改善的关系。研究纳入34名铂耐药OCCC患者，发现其中32.4%的患者存在PPP2R1A基因突变。这些突变患者在接受ICB治疗后，中位总生存期显著延长至66.9个月，而无突变患者仅为9.2个月。PPP2R1A突变样本在基线时就显示出增强的IFNγ反应通路，并且在ICB治疗后，肿瘤浸润性CD8⁺ T细胞和激活的NK细胞比例显著增加。此外，PPP2R1A突变的肿瘤在治疗后显示出更高的肿瘤浸润性免疫细胞比例和更强的免疫反应。该研究为OCCC患者提供了一个潜在的预后生物标志物，并为开发新的免疫治疗策略提供了理论依据。

靶点：CIDEB
应用：脂肪肝潜在治疗靶点
来源：Somatic loss-of-function mutations in CIDEB reduce hepatic steatosis by increasing lipolysis and fatty acid oxidation.J Hepatol,2025 Jul 04

图源：10.1016/j.jhep.2025.06.021[7]

2025年7月15日，《Journal of Hepatology》发表研究，系统解析了CIDEB突变在脂肪肝中的功能及其分子机制。研究发现，CIDEB基因的体细胞突变在脂肪肝患者中高度富集，且多数为功能缺失型，显著削弱了其促进脂滴生成的能力。在小鼠模型中，全身或肝细胞特异性敲除CIDEB可显著缓解脂肪肝表现，包括减少肝脏脂滴、降低血清转氨酶和改善血脂。机制上，CIDEB缺失通过激活ATGL介导的脂滴水解通路和PPARα信号通路，增强脂肪酸氧化，减轻肝脏脂质负担。该研究揭示了CIDEB在脂肪肝中的关键作用，并提出其抑制可作为潜在治疗靶点，尤其适用于特定代谢背景的脂肪肝患者。

靶点：PIKFYVE
应用：胰腺导管腺癌（PDAC）的新可成药靶点
来源：Targeting PIKfyve-driven lipid metabolism in pancreatic cancer.Nature,2025 Jun

图源：10.1038/s41586-025-08917-z[8]

2025年7月15日，《Nature》发表研究，揭示了胰腺导管腺癌（PDAC）的新可成药靶点PIKfyve。研究发现，PIKfyve在PDAC中高表达且对溶酶体功能至关重要。通过基因敲除或药物抑制PIKfyve，可显著减缓PDAC肿瘤的发展和生长。机制上，PIKfyve抑制破坏了脂质代谢，迫使PDAC细胞依赖从头脂肪生成。研究还发现，PIKfyve抑制与KRAS-MAPK抑制剂联合使用时，可诱导PDAC的合成致死，显著降低肿瘤负担。这一发现为PDAC治疗提供了新的靶点和联合治疗策略，具有快速转化潜力。