【第50期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：PHOSPHO1

应用：AMD（年龄相关性黄斑变性）治疗

来源：PHOSPHO1 suppresses ferroptosis in retinal pigment epithelial cells by reducing the levels of phosphatidylethanolamine molecular species.Adv Sci (Weinh),2025 Jul

图源：10.1002/advs.202505359[1]

同济大学团队发现，酶PHOSPHO1高表达可水解磷酸_乙_醇_胺_，减少视网膜色素上皮细胞（RPE）中磷脂酰_乙_醇_胺_（PE）合成，降低脂质过氧化物生成，并抑制自噬与铁自噬，减少游离铁离子，从而抑制铁死亡。动物实验证实，过表达PHOSPHO1能减轻RPE铁死亡及视网膜损伤，为AMD治疗提供新靶点。

靶点：FTH1
应用：肾纤维化治疗
来源：Suppressing ferroptosis via modulating FTH1 by silybin for ttreatment of renal fibrosis.Phytomedicine,2025 Jun 19

 图源：10.1016/j.phymed.2025.156937[2]

该文章介绍了水飞蓟宾在肾纤维化治疗中的新机制。研究发现，水飞蓟宾通过稳定铁蛋白重链1（FTH1）抑制铁死亡，显著减轻肾纤维化，降低血清肌酐和血尿素氮水平，改善肾功能。它还能抑制炎症因子，减少细胞外基质沉积，改善TGF-β诱导的纤维化，并恢复肾脏氧化还原平衡。FTH1是水飞蓟宾的关键靶点，其过表达对肾纤维化有保护作用。该研究为肾纤维化治疗提供了新思路，但其临床应用前景及安全性仍需进一步评估。

靶点：SCN2A
应用：孤独症的治疗
来源：Selective loss of Scn2a in ventral tegmental area dopaminergic neurons leads to dopamine system hypofunction and autistic-like behaviors.Neuron,2025 Jul 07

 图源：10.1016/j.neuron.2025.06.003[3]

复旦大学舒友生团队在《Neuron》期刊发表研究，揭示孤独症高风险基因SCN2A的致病机制。SCN2A编码的NaV1.2钠通道在腹侧被盖区（VTA）多巴胺神经元中高度表达，其缺失会降低神经元兴奋性和多巴胺释放水平，导致小鼠出现孤独症样行为，如社交障碍和重复行为。研究发现，左旋多巴可显著改善这些行为，表明多巴胺系统功能障碍是SCN2A功能缺失导致孤独症的关键病理机制，为临床干预提供了新策略。

靶点：BACE1
应用：肺癌脑转移治疗
来源：A genome-wide in vivo CRISPR activation screen identifies BACE1 as a therapeutic vulnerability of lung cancer brain metastasis.Sci Transl Med,2025 Jul 02

图源：10.1126/scitranslmed.adu2459[4]

一项发表于《Science Translational Medicine》的研究发现，与阿尔兹海默病相关的蛋白BACE1是肺癌脑转移的关键因素。BACE1通过调控EGFR信号通路增强肺癌细胞侵袭大脑的能力。研究人员利用CRISPR激活筛选技术，发现激活BACE1基因显著增强肺癌细胞的脑转移能力。实验中，BACE1抑制剂Verubecestat可减少小鼠脑部肿瘤数量和体积，延长生存期。这一发现为肺癌脑转移治疗提供了新思路，有望通过“老药新用”改善患者预后。

靶点：G3BP1
应用：过敏性鼻炎的治疗
来源：Stress granule assembly impairs macrophage efferocytosis to aggravate allergic rhinitis in mice.Nat Commun,2025 Jul 01

图源：10.1038/s41467-025-60920-0[5]

中国人民解放军海军军医大学侯晋教授课题组在《Nature Communications》发表研究，发现应激颗粒（SGs）在过敏性鼻炎（AR）小鼠和患者的巨噬细胞中异常组装，抑制巨噬细胞的胞葬功能，导致炎症消退障碍。研究通过免疫荧光染色和单细胞RNA测序，发现SGs主要位于巨噬细胞内，且其组装通过m7G reader蛋白QKI7将Lrp1 mRNA带入SGs，抑制其翻译为LRP1蛋白，从而降低巨噬细胞的胞葬功能。使用G3BP1抑制剂G3Ia破坏SGs形成，可恢复巨噬细胞功能并缓解AR小鼠症状。这一发现为过敏性鼻炎的治疗提供了新的潜在靶点。

靶点：IL34
应用：神经发育疾病的研究
来源：Excitatory-neuron-derived interleukin-34 supports cortical developmental microglia function.Immunity,2025 Jun 26

图源：10.1016/j.immuni.2025.06.002[6]

杜克大学Staci D. Bilbo团队在《Immunity》发表研究，揭示神经元来源的白细胞介素-34（IL-34）在小鼠前扣带回皮层（ACC）发育中调控小胶质细胞成熟与突触修剪的关键作用。研究发现，IL-34在出生后第二周显著上调，主要由兴奋性神经元表达，其缺失会导致小胶质细胞数量减少、成熟标志物TMEM119表达降低，并异常增加突触吞噬。急性阻断IL-34会重新激活突触修剪，而过表达IL-34则抑制这一过程。此外，IL-34缺失小鼠表现出焦虑样行为减少和认知灵活性缺陷。该研究将IL-34确定为神经元与小胶质细胞“对话”的关键介质，为神经发育疾病提供了新的干预靶点。

靶点：CDS1、CDS2
应用：治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）的新靶点
来源：The synthetic lethal interaction between CDSI and CDS2 is a vulnerability in uveal melanoma and across multiple tumor types.Nat Genet,2025 Jul

图源：10.1038/s41588-025-02222-1[7]

Wellcome Sanger Institute团队在《Nature Genetics》发表研究，发现CDS1和CDS2基因的合成致死相互作用可作为治疗转移性葡萄膜黑色素瘤（UM）的新靶点。研究人员通过CRISPR-Cas9筛选技术，在10个人源UM细胞系中鉴定出76个关键基因和105对合成致死基因组合，其中CDS1和CDS2尤为关键。这两个基因协同合成磷脂酰肌醇，该过程在多种癌症信号通路中不可或缺。研究发现，CDS1低表达的癌细胞高度依赖CDS2存活，敲除CDS2会破坏磷脂酰肌醇合成，导致肿瘤生长受阻和癌细胞死亡，但仅在CDS1低表达时发生。这种治疗策略有望选择性杀死癌细胞，同时保护健康组织。

靶点：CTAGE5/MIA2
应用：肥胖及相关代谢病的潜在靶点
来源：cTAGE5 is Essential for Adipogenesis and Adipose Tissue Development.Nat Commun,2025 Jul 01

 图源：10.1038/s41467-025-60698-1[8]

《Nat Commun》7月1日发表研究，贺文艳/许执恒团队发现cTAGE5为白色脂肪祖细胞分化的必需因子。其缺失致小鼠iWAT/eWAT进行性减少并于出生后3天内死亡，机制是cTAGE5介导胰岛素受体前体从内质网转运至膜，维持PI3K-Akt信号，进而重塑细胞骨架、抑制脂解；Akt激动剂或骨架/脂解抑制剂均可部分挽救缺陷。该成果为肥胖及相关代谢病提供潜在新靶点。

靶点：zDHHC8
应用：肿瘤免疫治疗等
来源：Palmitoylation of GPX4 via the targetable ZDHHC8 determines ferroptosis sensitivity and antitumor immunity.Nat Cancer,2025 May

图源：10.1038/s43018-025-00937-y[9]

中山大学团队在Nature Cancer报道，棕榈酰转移酶zDHHC8通过修饰GPX4、SLC7A11等铁死亡关键蛋白，帮助肿瘤逃避免疫杀伤；靶向抑制剂PF-670462可降解zDHHC8、增敏铁死亡并协同PD-1延长生存。zDHHC8还与精神分裂症、癫痫及心血管病相关，药物开发尚处早期，但跨疾病潜力巨大。