SEZ6：神经内分泌肿瘤治疗新靶点，多款ADC临床在研

1. SEZ6背景介绍

Seizure-related 6 homolog（癫痫相关同源物6，SEZ6）是一种跨膜蛋白，最初因与癫痫相关而被发现 ^[1]。其基因定位于染色体 17q21.33，编码的蛋白包含多个结构域，在神经系统中具有重要作用。

SEZ6的表达具有组织特异性。在正常组织中，SEZ6主要在脑（如小脑、大脑、脊髓）和垂体中表达，而在其他组织（如肺、肝、肾等）中表达量极低 ^[2,3]。RNA测序和免疫组织化学（IHC）分析显示，SEZ6在小细胞肺癌（SCLC）、神经内分泌癌（NECs）等神经内分泌肿瘤中高表达，且与神经内分泌标志物chromogranin A（CHGA）的表达高度相关 ^[2]。在73例原发性SCLC样本中，约78%的肿瘤存在SEZ6阳性表达，平均阳性率为40.4%，表明其在SCLC中具有较高的 prevalence ^[2]。

此外，SEZ6在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中也有表达，且在胚胎、出生后及成年阶段均持续存在，提示其在听觉系统发育和功能维持中可能发挥作用 ^[3]。

2. SEZ6研究机制

SEZ6是β- 分泌酶（BACE1）的重要底物。BACE1可切割SEZ6的胞外域，产生可溶性ectodomain（sSEZ6）和跨膜C端片段（SEZ6-CTF）；随后，SEZ6-CTF可被γ-分泌酶进一步切割，释放胞内域（SEZ6-ICD）^[4]。这一切割过程在神经元中高度特异性发生，且对SEZ6的功能至关重要。

在SCLC中，SEZ6作为细胞表面蛋白，可被特异性抗体（如 SC17）识别并诱导快速内化，这一特性使其成为抗体-药物偶联物（ADC）的理想靶点 ^[2]。研究显示，靶向SEZ6的ADC（如 ABBV-011）可通过内化进入肿瘤细胞，释放细胞毒性payload（如 calicheamicin），从而特异性杀伤SEZ6阳性肿瘤细胞 ^[2]。

3. SEZ6相关信号通路

3.1 BACE1-SEZ6-γ-secretase通路

该通路是SEZ6最核心的信号通路。BACE1切割SEZ6产生的SEZ6-CTF可通过结合ERM蛋白传递信号，调控细胞骨架重组（如生长锥塌陷）；而γ-分泌酶对SEZ6-CTF的进一步切割则可终止该信号，使细胞恢复对新信号的响应能力 ^[4]。在神经元中，这一通路参与轴突导向和突触可塑性调节 ^[4]。

3.2 与神经内分泌信号的关联

在SCLC中，SEZ6的表达与CHGA等神经内分泌标志物高度相关 ^[2]，提示其可能参与ASCL1（一种驱动神经内分泌细胞命运的转录因子）调控的信号通路。研究显示，SEZ6是ASCL1的下游靶基因，在ASCL1高表达的SCLC亚型中显著上调 ^[2]。

3.3 听觉信号通路

在小鼠内耳中，SEZ6在毛细胞的stereocilia和胞质中表达，可能通过调控离子通道（如钾通道）参与听觉信号的传递与整合 ^[3]。其突变可能影响毛细胞的结构和功能，导致听力障碍。

4. SEZ6相关疾病

4.1 肿瘤

4.1.1 小细胞肺癌（SCLC）

SEZ6在SCLC中高表达，且与不良预后相关——高SEZ6表达的SCLC患者生存期更短 ^[2]。机制上，SEZ6可能通过与ezrin-radixin-moesin（ERM）家族蛋白相互作用，影响肿瘤细胞的骨架动态，从而促进肿瘤生长和侵袭 ^[2,3]。基于其高特异性和内化特性，靶向SEZ6的ADC（如 ABBV-011、ABBV-706）已进入临床试验，用于治疗复发/难治性 SCLC ^[2,6]。

4.1.2 神经内分泌癌（NECs）

SEZ6在NECs中同样高表达，是潜在的治疗靶点，相关联合治疗（如与 PD-1 抑制剂、铂类药物联用）正在研究中 ^[6]。

4.2 听力障碍

SEZ6 的纯合错义突变（如 c.2092G>A:p.Val698Ile）与常染色体隐性非综合征性听力障碍相关。在巴基斯坦近亲家系中，该突变导致SEZ6蛋白结构异常，影响内耳毛细胞功能，表现为先天性重度感音神经性耳聋 ^[3]。SEZ6在小鼠内耳的神经感觉毛细胞中表达，且在胚胎、出生后及成年阶段均持续存在，提示其在听觉系统发育和功能维持中发挥作用 ^[3]。

4.3 神经系统疾病

4.3.1 癫痫

SEZ6最初因与癫痫相关而被命名，其表达异常可能通过影响神经元兴奋性参与癫痫发作 ^[1,7]。

4.3.2 阿尔茨海默病（AD）

SEZ6是BACE1的底物，而BACE1是AD中Aβ产生的关键酶。BACE1抑制剂可减少SEZ6的切割，导致突触可塑性受损（如 LTP 降低），提示SEZ6可能参与AD的突触功能障碍 ^[4,8]。SEZ6敲除小鼠的皮质锥体细胞树突分支减少，兴奋性异常，海马区树突棘密度降低，导致空间记忆缺陷 ^[4]。

4.3.3 认知与行为异常

SEZ6敲除小鼠表现出认知缺陷、运动协调障碍和情绪反应异常，与人类的智力障碍和精神分裂症表型相关）^[4]。SEZ6通过调控kainate受体亚基GluK2和GluK3的糖基化与运输，影响突触传递 ^[3]，这可能是其导致认知异常的机制之一。

5. SEZ6靶点药物研究进展

SEZ6在正常组织中低表达、但在神经内分泌肿瘤（如小细胞肺癌SCLC）中高表达，因此成为抗体偶联药物（ADC）的热门靶点。目前已有多条ADC管线在研，适应症以小细胞肺癌为主，最高研发阶段临床1期。部分在研管线列举如下：

（数据来源于Patsnap）

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Recombinant Human Seizure protein 6 homolog (SEZ6), partial (Active); CSB-MP684467HU2

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● SEZ6抗体

 

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SEZ6 Antibody; CSB-PA684467HA01HU