【第48期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

 01.靶点 GPATCH4
应用：肝细胞癌（HCC）治疗
来源：GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22

    中科院惠静毅组在《Nucleic Acids Research》期刊上发表研究，发现GPATCH4基因在肝细胞癌（HCC）中高频扩增，且高表达预示不良预后。研究显示GPATCH4是核仁R-loop调节蛋白，通过其碳端无序区与DDX21相互作用，解开rDNA上的R-loop结构，进而促进rRNA转录和细胞增殖。该发现揭示了GPATCH4在HCC中的促癌机制，并提出Pol I抑制剂或GPATCH4小分子抑制剂有望成为HCC治疗新策略。


 02.靶点 NSD3
应用：前列腺癌PARP治疗
来源：Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17

 

 
    楼振昆团队在《Molecular Cell》发文揭示NSD3S在前列腺癌PARP抑制剂耐药中的关键作用。研究发现，NSD3S在耐药细胞中高表达，通过竞争性抑制MRE11的募集，增强复制叉稳定性，降低PARP抑制剂敏感性。NSD3S表达水平可作为预测PARP抑制剂敏感性的生物标志物。该团队还证实NSD3 PROTAC降解剂能有效逆转耐药性，为提高PARP抑制剂疗效提供了新策略。


 03.靶点 OR1A1
应用：肝脏糖脂代谢和肠道胰岛素分泌等疾病研究
来源：Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26

 

 
    汉王科技联合英国圣安德鲁斯大学团队在《JMC》发表研究，探索了人类嗅觉受体OR1A1线性激动剂的响应机制。OR1A1在肝脏糖脂代谢和肠道胰岛素分泌中发挥作用。研究设计合成新型线性分子，发现含芳基间隔基的双_乙_炔_线性分子活性最优，仲芳基双_乙_炔_醇的(R)-对映体有显著立体选择性。该研究通过分子对接和动力学模拟，揭示了结合机制，为开发OR1A1靶向药物提供了新方向。


 04.靶点 WEE1
应用：癌症免疫治疗
来源：Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24

 

 
    唐海东课题组在《Cell Reports》发文揭示WEE1信号在肿瘤相关树突状细胞中的关键作用。研究发现，肿瘤微环境中树突状细胞的WEE1表达上调，与DNA损伤相关。抑制WEE1信号可导致树突状细胞DNA损伤累积，激活cGAS/STING信号通路，增强树突状细胞功能和抗肿瘤免疫反应。WEE1抑制剂还能增强树突状细胞疫苗的抗肿瘤效力，并与免疫检查点阻断疗法产生协同效应，为癌症免疫治疗提供了新靶点和策略。


 05.靶点 STING
应用：治疗病毒感染和STING相关免疫疾病治疗
来源：Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19

 

 
    张令强/刘翠华团队在《Advanced Science》发文揭示线性泛素化动态调控STING蛋白介导抗病毒免疫的机制。研究发现，在DNA病毒感染早期，LUBAC促进STING线性泛素化，驱动其转运至高尔基体激活抗病毒免疫；后期，OTULIN去除STING线性泛素链，促进其降解，防止免疫过度激活。该研究为治疗病毒感染和STING相关免疫疾病提供了新靶点和策略。


 06.靶点 FGF21
应用：肥胖相关疾病治疗
来源：FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01

 

    德克萨斯大学西南医学中心的Philipp E. Scherer团队在《Cell Metabolism》发表研究，发现脂肪组织特异性表达FGF21可改善肥胖小鼠的代谢健康并延长寿命。FGF21在脂肪组织中分泌，具有旁分泌和自分泌作用。研究显示，特异性表达FGF21的小鼠在高脂饮食下寿命中位数增加，体重得到有效控制，能量代谢效率提高。FGF21能够改善脂肪组织功能，提高胰岛素敏感性，与Adiponectin协同作用，诱导白色脂肪组织脂质代谢重塑，优化脂肪组织功能。此外，FGF21还能降低衰老小鼠的炎症指标，维持脂肪组织免疫稳态，减轻慢性炎症。它通过降低神经酰胺水平来减轻炎症反应，跨器官改善脂肪-肝脏代谢轴功能，保护肝脏功能与系统代谢，抵御肥胖并延缓衰老。


 07.靶点 BRD4
应用：糖尿病治疗
来源：BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20

 

 
    陈丽/侯新国/杜媛媛团队在《Advanced Science》发文揭示BRD4在胰岛β细胞分化及功能维持中的关键作用。研究发现，BRD4表达水平与β细胞分化状态和功能密切相关，糖尿病状态下β细胞BRD4表达降低，卡路里限制可提升其表达。BRD4通过调节ATF5维持β细胞分化和功能，针对BRD4通路的治疗或成为糖尿病新策略。


 08.靶点 β2AR/ADRB2
应用：2型糖尿病和肥胖症治疗
来源：GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23

 

 
    瑞典卡罗林斯卡医学院和斯德哥尔摩大学团队在《Cell》发文，开发了一种新型β2_肾_上_腺_素_能受体激动剂，通过激活GRK信号通路，在动物模型中实现降血糖和减重效果，且不损失肌肉质量并规避了心血管副作用。该药物展现良好的安全性和治疗潜力，有望成为2型糖尿病和肥胖症的新疗法。


 09.靶点 LOXL2
应用：卵巢癌治疗
来源：LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31

 

    华中科技大学同济医学院附属同济医院刘眈/高庆蕾教授团队联合其他单位在《Oncogene》发文，揭示LOXL2靶向治疗有望扩大PARP抑制剂在卵巢癌中的应用人群。研究发现，LOXL2在卵巢癌组织中高表达且与不良预后相关。降低LOXL2表达可提高HRP卵巢癌细胞对PARP抑制剂的敏感性。机制上，LOXL2与BRD4相互作用并转录激活BRD4，增强超级增强子活性，上调DNA损伤修复基因表达。抑制LOXL2可使HRP卵巢癌细胞呈现“BRCAness”状态，增强对PARP抑制剂的敏感性。LOXL2作为表观遗传靶点，具有更强的特异性，有望实现更精准、更安全的治疗效果。


 10.靶点 RORγt
应用：炎症性肠病治疗
来源：RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24

 
    钟超团队在《Cell Reports》揭示RORγt在肠道组织损伤修复中关键作用。研究发现，RORγt缺失的ILC3表现为ex-ILC3，虽保留ILC3基因特征和IL-22分泌能力，但HB-EGF分泌显著减少，加重肠炎症状。RORγt直接调控Hbegf基因转录。外源HB-EGF可缓解肠炎，提示HB-EGF是治疗炎症性肠病的潜在靶点。


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参考文献
[1]GPATCH4 functions as a regulator of nucleolar R-loops in hepatocellular carcinoma cells.Nucleic Acids Res,2025 May 22
[2]Isoform-Specific Function of NSD3 in DNA Replication Stress Confers Resistance to PARP Inhibitors in Prostate Cancer.Mol Cell,2025 Jul 17
[3]Exploring Linear mono-, bis- and tris-Acetylene Containing Agonists of the Human Olfactory Receptor OR1A1.J Med Chem,2025 Jun 26
[4]Targeting WEE1 in tumor-associated dendritic cells potentiates antitumor immunity via the cGAS/STING pathway.Cell Rep,2025 Jun 24
[5]Spatiotemporal Regulation of STING Activity by Linear Ubiquitination Governs Antiviral Immunity.Adv Sci (Weinh),2025 Jun 19
[6]FGF21 promotes longevity in diet-induced obesity through metabolic benefits independent of growth suppression.Cell Metab,2025 Jul 01
[7]BRD4 signaling maintains the differentiated state of β cells.Adv Sci (Weinh), 2025 Jun 20
[8]GRK-biased adrenergic agonists for the treatment of type 2 diabetes and obesity.Cell,2025 Jun 23
[9]LOXL2 reduces susceptibility to PARP inhibitors by promoting super-enhancer-regulated DNA damage repair in high-grade serous ovarian cancer.Oncogene,2025 May 31
[10]RORγt is crucial for gut homeostasis by regulating the expression of HB-EGF rather than IL-22 in activated ILC3s.Cell Rep,2025 Jun 24

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