靶向“隐藏靶点”ROR1：广谱肿瘤治疗迎来突破？

1. ROR1背景介绍

受体酪氨酸激酶样孤儿受体1（Receptor tyrosine kinase-like orphan receptor 1, ROR1）是一种跨膜糖蛋白，属于ROR家族，其结构包含胞外免疫球蛋白样结构域、富含半胱氨酸结构域（Frizzled 结构域）、Kringle结构域，以及胞内酪氨酸激酶结构域和脯氨酸/丝氨酸-苏氨酸富集区 ^[1]。

Figure 1. The structure of ROR1 protein with different domains

ROR1在胚胎发育中发挥重要作用，参与中枢神经、骨骼和心肺系统的发育 ^[2]，但在正常成年组织中表达极低或缺失 ^[2,3]。这种 "癌胚抗原" 特性使其成为肿瘤靶向治疗的理想靶点：在多种血液肿瘤和实体瘤中，ROR1被重新激活并高表达，且与肿瘤增殖、侵袭、耐药及不良预后密切相关 ^[4-7]。

2. ROR1相关信号通路

ROR1的信号激活依赖配体结合，通过下游通路调控肿瘤生物学行为，主要包括以下途径：

2.1 Wnt5a-ROR1通路

Wnt5a是ROR1的经典配体，二者结合后激活非经典Wnt信号：

Figure 2. ROR1 signaling ^[1]

• 激活NF-κB通路：促进p62积累，抑制KEAP1对NRF2的降解，上调抗氧化基因，增强肿瘤细胞耐药性 ^[1]；
• 激活PI3K/AKT/mTOR通路：通过AKT磷酸化促进细胞存活和增殖 ^[1]；
• 激活ERK1/2和Rho/Rac GTPases：通过DOCK2、Grb2等分子激活Ras-MAPK通路，增强细胞迁移和侵袭 ^[1]。

2.2 IGFBP5-ROR1/HER2通路

在胶质母细胞瘤中，胰岛素样生长因子结合蛋白5（IGFBP5）作为ROR1的新型配体，与ROR1结合后促进其与HER2形成异二聚体，激活CREB转录因子，上调ETV5和FBXW9的表达，最终增强肿瘤干细胞的侵袭和致瘤性 ^[8]。

2.3 ROR1-STAT3通路

在卵巢癌中，ROR1通过激活AKT/ERK通路间接促进STAT3磷酸化，且ROR1与STAT3在肿瘤基质细胞（如癌相关成纤维细胞）中共表达，通过炎症反应和转录调控参与肿瘤异质性维持 ^[9]。

2.4 与其他通路的交叉调控

• 与BTK通路：套细胞淋巴瘤中，ROR1激活不依赖BCR/BTK通路，与BTK抑制剂联用可增强抗肿瘤效应 ^[10]；
• 与BCL2通路：CLL中，ROR1通过上调BCL2L1（编码BCL-XL）降低Venetoclax敏感性，抗ROR1抗体可逆转该耐药 ^[6]。

3. ROR1相关疾病

ROR1的异常表达与多种恶性肿瘤相关，涵盖血液系统肿瘤和实体瘤：

3.1 血液系统肿瘤

3.1.1 慢性淋巴细胞白血病（CLL）

ROR1在CLL中呈现特异性高表达，90%以上患者的白血病细胞可检测到ROR1蛋白，且表达水平与疾病进展密切相关 ^[1,6]。ROR1通过结合配体Wnt5a激活多重信号通路：

• 抗凋亡通路：激活NF-κB并上调BCL2L1（编码BCL-XL），直接导致对BCL2抑制剂venetoclax的耐药 ^[6]；
• 增殖与存活：通过PI3K/AKT/mTOR通路增强细胞存活信号，同时激活ERK1/2促进细胞增殖 ^[1]；
• 微环境交互：信号诱导CLL细胞分泌IL-6等细胞因子，通过自分泌STAT3激活形成促癌循环 ^[1]。

临床研究显示，高ROR1表达的CLL患者治疗-free生存期（TFS）显著缩短，且对ibrutinib等BTK抑制剂的敏感性降低 ^[1]。

3.1.2 套细胞淋巴瘤（MCL）

MCL细胞普遍高表达ROR1，其信号通路与B细胞受体（BCR）-BTK通路存在交叉但独立的调控关系 ^[10]。包括：

• 耐药机制：通过激活Rac1和ERK1/2通路促进细胞增殖，该过程不依赖BCR信号，是BTK抑制剂耐药的重要原因 ^[10]；
• 协同靶向效应：在TP53突变的MCL模型中，ROR1单抗（zilovertamab）与BTK抑制剂联用可显著增强细胞毒性，通过双重阻断NF-κB和MAPK通路诱导凋亡 ^[10]。

ROR1在MCL细胞中普遍表达，与BTK抑制剂耐药相关，双靶向ROR1和BTK可增强杀伤效果 ^[10]；

3.1.3 非霍奇金淋巴瘤

DLBCL、FL等亚型中ROR1转录本高表达，是潜在治疗靶点 ^[4]。

• 弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和滤泡性淋巴瘤（FL）：原位杂交（ISH）显示，DLBCL和FL患者的ROR1转录本阳性率分别达60%和55%，ROR1靶向T细胞衔接器（TCE）可通过激活T细胞特异性杀伤肿瘤细胞 ^[4]；
• Richter综合征：由CLL转化的DLBCL中，ROR1高表达通过激活PI3K/AKT通路增强肿瘤侵袭性，抗体-药物偶联物（ADC）如VLS-101可特异性递送毒素至ROR1+细胞 ^[1]。

3.2 实体瘤

3.2.1 胶质母细胞瘤（GBM）

ROR1在GBM中的表达与肿瘤分级正相关，高级别GBM患者的ROR1 mRNA水平是低级别胶质瘤的3.2倍 ^[5,7]。关键机制包括：

• 侵袭与转移：IGFBP5作为ROR1的新型配体，通过结合ROR1促进其与HER2形成异二聚体，激活CREB转录因子，上调ETV5和FBXW9以增强肿瘤干细胞侵袭能力 ^[8]；
• 预后关联：高ROR1表达的GBM患者中位生存期仅16个月，显著低于低表达者（70个月），且与肿瘤复发率升高相关 ^[7]。

3.2.2 肺癌、乳腺癌、肝癌

ROR1在这些肿瘤中高表达，抗ROR1人源化抗体（h1B8、h6D4）可抑制肿瘤生长 ^[8]；

• 肺癌：肺腺癌中ROR1通过激活PI3K/AKT通路促进细胞增殖，抗ROR1人源化抗体h1B8和h6D4可通过阻断该通路抑制肿瘤生长 ^[11]；
• 乳腺癌：三阴性乳腺癌（TNBC）中ROR1与EGFR共表达，通过激活ERK1/2增强转移能力，h6D4抗体可显著减少肺转移灶形成 ^[11]；
• 肝癌：肝细胞癌（HCC）中ROR1通过Wnt5a依赖的方式激活β-catenin通路，h1B8抗体可下调cyclin D1表达抑制细胞周期进展 ^[11]。

3.2.3 卵巢癌

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）中，ROR1在新辅助化疗（NACT）后表达显著上调，与肿瘤异质性增强相关 ^[9]。ROR1在癌相关成纤维细胞（CAFs）中高表达，通过AKT/ERK激活STAT3，促进IL-6和TGF-β分泌，形成促转移微环境；ROR1+CAFs通过分泌Wnt5b促进上皮-间质转化（EMT），降低铂类药物敏感性 ^[9]。

3.2.4 妇科癌症

宫颈癌、子宫内膜癌等妇科肿瘤中，ROR1高表达率达45%-60%。机制研究显示，ROR1通过激活Wnt5a/PI3K通路上调cyclin E1，加速细胞周期进程；ROR1与整合素β1共定位，增强肿瘤细胞与extracellular基质的黏附，促进局部浸润 ^[4]。

3.3 其他恶性肿瘤

3.3.1 胰腺癌

胰腺导管腺癌（PDAC）中，ROR1在肿瘤干细胞中特异性高表达，通过激活Notch通路维持干细胞特性 ^[2]。小分子抑制剂KAN0439834可靶向ROR1酪氨酸激酶结构域，抑制其下游AKT磷酸化，在PDX模型中使肿瘤体积缩小58%^[2]。

3.3.2 黑色素瘤

ROR1通过非经典Wnt通路激活RhoA/ROCK信号，增强细胞迁移能力 ^[1]。临床样本显示，ROR1高表达的黑色素瘤患者远处转移率是低表达者的2.3倍，且与BRAF抑制剂耐药相关 ^[1]。

4. ROR1靶点药物最近研究进展

目前，有多条以ROR1为靶点的药物管线在研，主要药物类型为ADC、自体CAR-T、单抗等；适应症覆盖血液瘤和实体瘤（肺癌、乳腺癌、淋巴瘤等），多款药物已进入后期临床验证阶段，凸显ROR1作为广谱肿瘤靶点具有极大的潜力。部分在研管线列举如下：

5. 华美生物ROR1相关产品推荐

● ROR1重组蛋白

Recombinant Human Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 (ROR1), partial (Active); CSB-MP020067HU1d7

Recombinant Mouse Inactive tyrosine-protein kinase transmembrane receptor ROR1 (Ror1), partial (Active); CSB-MP4008MO

● ROR1抗体

ROR1 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA020067A1HU

● ROR1 稳转细胞株

CT26/Human ROR1 Stable Cell Line; CSB-SC020067HU