甲状旁腺激素（PTH）：调控钙磷代谢与骨骼健康的关键靶点

1. PTH的背景介绍

甲状旁腺激素（PTH）是由甲状旁腺分泌的关键激素，主要功能是维持钙磷代谢稳态，对骨代谢、肾脏钙重吸收及肠道钙吸收具有重要调节作用 ^[1]。其分泌受血钙水平通过钙敏感受体（CaSR）负反馈调节，同时受维生素D、磷等因素影响 ^[2]。PTH作用机制复杂，涉及多种信号通路，并与多种疾病密切相关，通过PTH1R受体介导，调控骨代谢、矿物质稳态及相关疾病的发生发展。

2. PTH的研究机制

2.1 骨代谢调节

PTH通过直接作用于成骨细胞和破骨细胞调节骨周转。间歇性PTH给药可激活成骨细胞的合成代谢通路，促进骨形成，其机制与增加成骨细胞数量、延缓凋亡及增强基质沉积相关 ^[3]。成骨细胞在PTH作用下通过有氧糖酵解和氧化磷酸化获取能量，满足胶原合成等耗能过程的需求 ^[3]。此外，PTH可刺激骨marrow脂肪细胞（BMAdipo）的脂解作用，释放脂肪酸为骨形成提供能量 ^[3]。

2.2 钙磷稳态调控

在肾脏，PTH促进钙重吸收并抑制磷重吸收，同时刺激1,25-二羟维生素D的合成，间接增强肠道钙吸收 ^[3]。在甲状旁腺中，CaSR通过感知血钙水平调控PTH分泌，而γ-氨基_丁_酸_B1受体（GABAB1R）与CaSR形成异源二聚体，可负性调节CaSR信号，促进PTH过度分泌，这一机制在甲状旁腺功能亢进中起重要作用 ^[2]。

2.3 与其他物质的相互作用

尿毒症毒素吲哚硫酸盐（IS）可与PTH相互作用影响骨细胞功能：在成熟骨细胞中，IS上调骨吸收相关基因（如RANKL/OPG）和氧化应激基因（NOX1、NOX4），而PTH则下调骨形成抑制基因（SOST、Dkk1），二者通过不同机制影响骨重塑 ^[4]；在骨细胞矿化阶段，IS与PTH协同抑制碱性磷酸酶活性，阻碍矿化过程 ^[4]。

3. PTH的信号通路

3.1 PTH1R介导的经典通路

PTH主要通过PTH1R（G蛋白偶联受体）传递信号，其下游通路包括：

• cAMP/PKA通路：为主要通路，PTH结合后激活腺苷酸环化酶，使cAMP升高并激活PKA，调控骨形成相关基因（如IGF-1、FGF2）表达 ^[3,5]。
• PLC/PKC通路：高浓度PTH可激活磷脂酶C（PLC），水解PIP2生成IP3和DAG，IP3促进细胞内钙释放，DAG激活PKC，参与骨细胞分化调节 ^[3]。

3.2 异源受体相互作用

CaSR与GABAB1R在甲状旁腺细胞中形成异源二聚体，GABA通过自分泌方式结合该复合物，抑制CaSR的钙敏感性，减弱对PTH分泌的负反馈，导致PTH过度分泌 ^[2]。

3.3 信号通路的干扰与阻断

• 免疫测定干扰：鼠源抗体（如Oregovomab）可能与检测试剂中的抗鼠抗体交叉反应，导致PTH测定值假性升高 ^[6]。
• 自身抗体阻断：PTH1R的自身抗体可结合其胞外域，阻断PTH结合及下游cAMP信号，引发PTH抵抗和低钙血症 ^[5]。

4. PTH相关疾病

4.1 原发性甲状旁腺功能亢进

甲状旁腺组织发生自主性病变（如腺瘤、增生或腺癌）可导致PTH过度分泌。过量PTH激活破骨细胞，加速骨质溶解，使骨钙释放增加，引发高钙血症；同时抑制肾小管对磷的重吸收，导致血磷降低。长期高钙血症可引起骨骼疼痛、肾结石、消化系统症状等多系统损害 ^[7]。

4.2 继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）

继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT）常见于慢性肾病（CKD）患者，因肾功能下降导致磷排泄障碍，血磷升高与血钙结合形成沉积，引发低钙血症；同时肾脏合成1,25-二羟维生素D减少，肠道钙吸收降低，进一步加重低钙。低钙持续刺激甲状旁腺增生，导致PTH代偿性分泌增加，形成恶性循环 ^[8]。

4.3 术后甲状旁腺功能减退

甲状腺或甲状旁腺手术中，甲状旁腺因直接损伤、血供破坏或意外切除而功能受损，导致PTH分泌不足。PTH缺乏使破骨细胞活性减弱，骨钙动员减少，同时肾小管钙重吸收下降，引发低钙血症，表现为手足搐搦、麻木等症状，长期可导致骨密度异常 ^[9]。

4.4 PTH抵抗综合征

由PTH1R自身抗体或遗传缺陷导致。自身抗体结合PTH1R胞外域，阻断PTH与受体结合及下游cAMP信号激活，使PTH无法发挥作用，出现低钙血症、高磷血症及PTH升高，患者表现为肌肉痉挛、感觉异常等 ^[5]。

5. PTH靶点药物近期研究进展

PTH（甲状旁腺激素）靶点药物的研究近年来取得了重要进展，涵盖了小分子、抗体和新型作用机制。最近研究聚焦于PTH1R受体的精准调控和PTHrP相关通路的创新治疗。一方面，通过分子动力学模拟锁定PTH1R的机械变构位点，首批兼具强负向变构和信号偏向性的小分子已进入临床前优化阶段，有望突破 GPCR 变构小分子成药瓶颈；另一方面，PTHrP靶向抗体BGM-2121以N端(1-34)为表位，在胰腺癌模型中同步抑制肿瘤生长、逆转高钙血症和恶病质，已完成安全性/药代验证，即将启动临床试验，为PTHrP高表达肿瘤提供全新治疗策略。

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参考文献：

[1] Cavalcante L B C P, Brandão C M Á, Chiamolera M I, et al. Big data-based parathyroid hormone (PTH) values emphasize need for age correction[J]. Journal of Endocrinological Investigation, 2023, 46: 2525-2533.

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[3] Rendina-Ruedy E, Rosen C J. Parathyroid hormone (PTH) regulation of metabolic homeostasis: An old dog teaches us new tricks[J]. Molecular Metabolism, 2022, 60: 101480.

[4] Chen N X, O’Neill K, Moe S M. Uremic Toxin Indoxyl Sulfate (IS) and Parathyroid Hormone (PTH) Interact and Affect Osteocyte Signaling and Function[J]. J Am Soc Nephrol, 2023, 34.

[5] Mandl A, Burbelo P D, Di Pasquale G, et al. Parathyroid Hormone Resistance and Autoantibodies to the PTH1 Receptor[J]. New England Journal of Medicine, 2021, 385(21): 1974-1980.

[6] Mendpara V A, McShane A J, Khan L Z. 7337 High Parathyroid Hormone (PTH) Due To Immunoassay Interference[J]. Journal of the Endocrine Society, 2024, 8(Supplement_1): A226-A227.

[7] Cusano N E, Bilezikian J P. Parathyroid Hormone in the Evaluation of Hypercalcemia[J]. JAMA, 2014, 312(24): 2680-2681.

[8] Block G A, Bushinsky D A, Cheng S, et al. Effect of Etelcalcetide vs Cinacalcet on Serum Parathyroid Hormone in Patients Receiving Hemodialysis With Secondary Hyperparathyroidism: A Randomized Clinical Trial[J]. JAMA, 2017, 317(2): 156-164.

[9] Hashem M, Lim C B, Balasubramanian S P. Postoperative parathyroid hormone (PTH) is equivalent to perioperative PTH drop in predicting postsurgical hypoparathyroidism[J]. Annals of the Royal College of Surgeons of England, 2024, 106: 547-552.