LAG3：肿瘤免疫治疗的下一个风口

1. LAG3的背景介绍

淋巴细胞活化基因3（LAG3，CD223）是一种重要的免疫检查点分子，于1990年首次被克隆，其基因与CD4基因同源性约20%，编码含498个氨基酸的跨膜蛋白，包含四个免疫球蛋白超家族（IgSF）结构域（D1-D4），独特的胞质尾含有 “KIEELE” 基序和谷氨酸-脯氨酸（EP）重复序列，这些结构是其发挥免疫调节功能的关键 ^[1]。

Human LAG3的结构（图源：PDB 7TZG）

LAG3主要表达于活化的T细胞（CD4⁺、CD8⁺）、调节性T细胞（Tregs）、NK细胞、B细胞及plasmacytoid树突状细胞（pDCs）等免疫细胞表面 ^[2,3]。在肿瘤微环境中，LAG3常与PD1等其他抑制性受体共表达于耗竭的T细胞上，通过抑制T细胞增殖、细胞因子分泌及细胞毒性功能，参与肿瘤免疫逃逸 ^[1,3]。

2. LAG3的研究机制

2.1 与 TCR-CD3 复合物的相互作用

LAG3可与T细胞受体（TCR-CD3 复合物持续关联，在T细胞活化后迁移至免疫突触（IS）。其胞质尾的EP重复序列通过降低免疫突触局部pH，破坏CD4/CD8共受体与酪氨酸激酶Lck之间的锌离子（Zn²⁺）结合，导致共受体-Lck复合物解离，最终抑制TCR下游信号（如ZAP70、ERK、AKT磷酸化），限制T细胞活化。这一过程不依赖其经典配体MHCⅡ类分子，是LAG3独立抑制T细胞功能的核心机制 ^[3]。

2.2 配体结合与二聚化机制

LAG3的主要配体包括MHCⅡ类分子、纤维蛋白原样蛋白1（FGL1）、肝窦内皮细胞凝集素（LSECtin）等 ^[2]。其D1结构域的Loop 2区域（Gly¹⁰⁷-Pro¹¹⁵）是配体结合的关键界面，与MHCⅡ类分子、FGL1的结合均依赖该区域 ^[4]。此外，LAG3通过D2结构域形成同源二聚体， murineLAG3二聚体由Trp¹⁸⁰与相邻protomer的疏水口袋相互作用介导，人类LAG3二聚体则依赖Phe²²⁷、Trp¹⁸⁴等残基，二聚化可增强其与配体的结合能力。

2.3 与其他免疫检查点的协同作用

LAG3与PD1在T细胞耗竭中存在协同效应。在慢性感染和肿瘤模型中，单独阻断LAG3或PD1对T细胞功能的恢复有限，而联合阻断可显著逆转T细胞耗竭，增强细胞因子分泌和增殖能力[1]。这种协同可能与二者分别通过不同机制抑制TCR信号有关：LAG3主要干扰共受体-Lck相互作用，PD1则通过SHP-1/2抑制下游信号 ^[1,3]。

3. LAG3相关信号通路

LAG3主要通过以下途径抑制免疫应答：

• TCR信号抑制：通过EP重复序列降低局部pH，破坏CD4/CD8与Lck的结合，减少ZAP70、PLCγ等分子的磷酸化，抑制钙内流和NFAT等转录因子激活 ^[3]；
• Treg细胞功能增强：LAG3在Treg细胞上高表达，通过与MHCⅡ类分子结合，增强Treg的免疫抑制功能，抑制效应T细胞增殖 ^[2]；
• 抗原呈递细胞（APC）调节：LAG3与DC表面的MHCⅡ类分子结合，可抑制DC成熟，减少IL-12等促炎细胞因子分泌，促进IL-10等抑炎因子产生 ^[1,2]。

4. LAG3相关疾病

IL2的异常调控会导致免疫失衡、信号通路紊乱等，与多种疾病的发生发展密切相关：

4.1 肿瘤​

4.1.1 葡萄膜黑色素瘤（UM）

在43例UM组织样本中，25例（58.1%）检测到LAG3表达，且LAG3同时存在于肿瘤细胞和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）中。具有组织病理学高危因素（如大细胞型、坏死等）的UM病例中，LAG3基因表达显著上调；LAG3阳性TILs及mRNA高表达的患者无病生存率（DFS）显著降低（p<0.0001），提示LAG3可作为UM高危患者的预后生物标志物。其机制可能与LAG3抑制TILs的抗肿瘤活性有关，导致肿瘤细胞逃逸免疫监视 ^[5]。

4.1.2 胃肠胰神经内分泌肿瘤（GEP-NETs）

对61例GEP-NETs患者的分析显示，所有患者均未检测到LAG3阳性表达（0/61），但PD-L1、MSI-H等其他免疫标志物存在表达差异：PD-L1在G3级肿瘤中阳性率最高（50%），MSI-H在G1级中占80%，且二者在局部病变中更常见。尽管LAG3在该肿瘤中未显阳性，但其与其他免疫检查点的协同缺失可能参与GEP-NETs的免疫逃逸，具体机制需进一步研究 ^[6]。

4.1.3 乳腺癌

乳腺癌组织中，LAG3⁺上皮内肿瘤浸润淋巴细胞（iTILs）的存在与改善的乳腺癌特异性生存率（BCSS）相关（HR 0.71；95% CI 0.56–0.90）。约53%的PD-L1⁺肿瘤和61%的PD-1⁺肿瘤中存在LAG3⁺ iTILs，且LAG3⁺ CD8⁺ iTILs共浸润时，BCSS更优。这提示LAG3⁺ iTILs可能反映机体抗肿瘤免疫活性，其存在预示更有效的免疫应答 ^[7]。

4.1.4 非小细胞肺癌（NSCLC）

LAG3在NSCLC肿瘤微环境的TILs上高表达，且与肿瘤分期相关：Ⅲ期患者肿瘤微循环中LAG3⁺细胞比例高于Ⅳ期，同时LAG3表达与PD-L1表达呈正相关。高LAG3表达的患者对PD-1抑制剂的应答率较低，无进展生存期（PFS）缩短，提示LAG3可能是NSCLC免疫治疗耐药的标志物。机制可能与LAG3与PD1协同抑制T细胞功能，削弱免疫治疗效果有关 ^[8]。

4.1.5 胃癌

在接受nivolumab单药治疗的晚期胃癌患者中，LAG3⁺ TILs的存在与治疗应答率降低相关，且LAG3 mRNA水平高的患者总生存期（OS）显著缩短。此外，LAG3与肿瘤突变负荷（TMB）呈负相关，提示LAG3高表达可能通过抑制T细胞浸润，降低免疫治疗敏感性 ^[9,10]。

4.1.6 结肠癌

在错配修复缺陷（MMR-deficient）的局部晚期结肠癌中，新辅助nivolumab联合relatlimab（抗LAG3）治疗可诱导显著的病理完全缓解（pCR），且肿瘤微环境中CD8⁺ T细胞浸润增加，LAG3⁺细胞比例降低。这表明LAG3在结肠癌中通过抑制细胞毒性T细胞功能促进肿瘤进展，阻断LAG3可恢复免疫应答 ^[11]。

4.2 自身免疫疾病

LAG3缺陷或功能异常与自身免疫疾病易感性增加相关。在1型糖尿病模型中，Lag3⁻/⁻小鼠胰岛浸润的CD4⁺、CD8⁺ T细胞数量显著增加，疾病进展加速；在类风湿关节炎（RA）患者中，LAG3⁺ Treg细胞比例降低，且与疾病活动度呈负相关，提示LAG3⁺ Treg的免疫抑制功能受损可能加剧关节炎症。机制主要与LAG3对效应T细胞的抑制减弱、Treg功能下降有关，导致自身反应性T细胞过度活化 ^[2]。

4.3 慢性感染

在慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染中，LAG3⁺红细胞祖细胞通过分泌TGF-β，抑制HBsAg血清清除，且LAG3表达水平与HBsAg滴度呈正相关。其机制为LAG3⁺细胞通过LAG3与T细胞相互作用，同时释放TGF-β抑制T细胞对HBV的清除能力，延缓病毒清除 ^[12]。

5. LAG3 靶向药物研究进展

LAG3（淋巴细胞激活基因3）靶向药物的研究进展迅速，目前已有多种药物进入临床试验阶段。其中，BMS-986016（relatlimab）作为LAG3阻断剂，已开展多项Ⅰ至Ⅲ期临床试验，显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。其他抗LAG3单克隆抗体如LAG525、TSR-033、INCAGN02385等也处于临床试验阶段，初步数据表明这些药物具有良好的安全性和潜在的抗肿瘤效果。同时，双特异性抗体如MGD013（同时靶向LAG3和PD-1）也显示出良好的耐受性和抗肿瘤活性。LAG3靶向药物在单药或联合治疗中均显示出潜力，部分在研药物管线列举如下：

（数据来源于patsnap）

6. 华美生物LAG3相关产品推荐

LAG3作为关键免疫检查点，通过与TCR-CD3复合物结合、干扰共受体信号及与配体相互作用，在肿瘤免疫逃逸、自身免疫疾病及慢性感染中发挥重要作用。华美生物提供LAG3 重组蛋白、抗体、ELISA试剂盒产品，助力您的机制研究或药物开发。

● LAG3重组蛋白

Recombinant Human Lymphocyte activation gene 3 protein (LAG3), partial (Active); CSB-MP012719HU3

● LAG3抗体

LAG3 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA012719MA1HU

● LAG3 ELISA试剂盒

Human Lymphocyte activation gene 3 protein(LAG3) ELISA kit; CSB-EL012719HU

Mouse Lymphocyte activation gene 3 protein(LAG3) ELISA kit; CSB-EL012719MO

 

参考文献：

[1] Nguyen L T, Ohashi P S. Clinical blockade of PD1 and LAG3--potential mechanisms of action[J]. Nat Rev Immunol, 2015, 15(1): 45-56.

[2] Hua S, et al. LAG3 (CD223) and autoimmunity: Emerging evidence[J]. J Autoimmun, 2020, 114: 102504.

[3] Guy C, et al. LAG3 associates with TCR-CD3 complexes and suppresses signaling by driving co-receptor-Lck dissociation[J]. Nat Immunol, 2022, 23(5): 757-767.

[4] Ming Q, et al. LAG3 ectodomain structure reveals functional interfaces for ligand and antibody recognition[J]. Nat Immunol, 2022, 23(7): 1031-1041.

[5] Singh L, et al. Prognostic significance of lymphocyte activation gene-3 (LAG3 gene) in uveal melanoma patients[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S7): S1463.

[6] Gurler F, et al. Retrospective analysis of PDL-1, LAG3, TIM3, OX40L and MSI status in gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs)[J]. Annals of Oncology, 2021, 32(S5): S622.

[7] Burugu S, et al. LAG-3+ tumor infiltrating lymphocytes in breast cancer: clinical correlates and association with PD-1/PD-L1+ tumors[J]. Ann Oncol, 2017.

[8] LAG3 landscape in solid tumors and its association with immunotherapy outcomes in non-small cell lung cancer.

[9] LAG3-related factors to predict response to nivolumab monotherapy in advanced gastric cancer (WJOG10417GTR study).

[10] Phase 1 trial of the anti-LAG3 antibody favezelimab plus pembrolizumab in advanced gastric cancer.

[11] LBA31 Neoadjuvant nivolumab plus relatlimab (anti-LAG3) in locally advanced MMR-deficient colon cancers The NICHE-3 study.

[12] Xiu-Qing P, et al. LAG3+ erythroid progenitor cells inhibit HBsAg seroclearance during finite pegylated interferon treatment through LAG3 and TGF-β[J]. Antiviral Res, 2023.