白细胞介素2（IL2）：免疫系统的“双刃剑”

1. 背景介绍

白细胞介素2（interleukin-2, IL2）是一种关键的免疫调节细胞因子，最初因能促进T细胞增殖而被发现，其在免疫系统平衡中发挥 “双刃剑” 作用：既能激活效应T细胞（Teff）介导抗肿瘤、抗感染免疫，又能维持调节性T细胞（Treg）功能以抑制过度免疫反应 ^[1]。

早期研究显示，高剂量IL2（HD-IL2）可通过激活细胞毒性T细胞和自然杀伤（NK）细胞发挥抗肿瘤作用，是首先被批准用于转移性肾细胞癌（mRCC）和黑色素瘤的免疫疗法 ^[2,3]。而低剂量IL2则因优先扩增Treg（表达高亲和力IL2受体CD25），被用于自身免疫病和移植排斥的治疗 ^[4,5]。近年来，IL2与其他免疫调节剂的联合应用及新型制剂的开发成为研究热点 ^[2,6]。

2. 研究机制

IL2的生物学功能依赖于与IL2受体（IL2R）的结合，其作用具有剂量依赖性和细胞类型特异性，具体机制如下：

2.1 IL2受体的分型与功能差异

IL2R由CD25（α链）、CD122（β链）和CD132（γ链）组成，不同组合形成三类受体：

• 高亲和力受体（CD25+CD122+CD132）：仅表达于Treg，对 IL2的亲和力最高（Kd≈10⁻¹¹ M）。低剂量IL2（如 0.3-1×10⁶ IU/m²）即可通过该受体持续激活Treg，促进其增殖、存活及功能维持（如FOXP3稳定表达 ^[4,5]。例如，在慢性GVHD患者中，低剂量IL2治疗4周后，Treg 数量较基线增加8倍以上，且FOXP3 +细胞比例显著升高 ^[4]。
• 中亲和力受体（CD122+CD132）：表达于Teff、NK细胞和记忆T细胞，亲和力中等（Kd≈10⁻⁹ M）。高剂量IL2（如600,000-720,000 IU/kg）可优先激活该受体，通过增强细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶）的表达，提升Teff和NK细胞的抗肿瘤/抗感染活性 ^[3,7]。
• 低亲和力受体（CD122+CD132，无CD25）：亲和力最低（Kd≈10⁻⁷ M），主要在免疫激活后期发挥作用，参与免疫记忆的形成 ^[1]。

2.2 剂量依赖性的免疫调节效应

高剂量IL2（HD-IL2）的免疫激活作用：

• 刺激Teff增殖与分化：增强其对肿瘤细胞的识别和杀伤。在黑色素瘤研究中，HD-IL2联合gp100疫苗使抗原特异性CD8+ T细胞数量增加，客观缓解率（ORR）从6%提升至16% ^[3]。
• 激活NK细胞：可促进NK细胞分泌 IFN-γ，增强其对肿瘤细胞的抗体依赖细胞毒性（ADCC）。例如，在神经母细胞瘤模型中，IL2与抗GD2抗体联合可显著提高NK细胞对肿瘤细胞的杀伤活性 ^[8]。

低剂量IL2的免疫抑制作用：

• 选择性扩增Treg：通过维持Treg的FOXP3表达和抑制功能，降低过度免疫反应。在HCV诱导的血管炎中，低剂量IL2使Treg占CD4+ T细胞的比例从基线的5%升至15%，同时抑制促炎因子（如 IL-17、TNF-α）的分泌 ^[9,10]。
• 调节免疫平衡：通过提高Treg:Tcon（常规T细胞）比值（从0.07升至0.39），抑制自身反应性T 胞的活化。在慢性GVHD患者中，该比值升高与皮肤硬化、肝功能异常等症状改善显著相关 ^[4]。

2.3 与其他分子的协同机制

• 与疫苗联合： 肽疫苗可激活抗原特异性T细胞，而IL2通过提供共刺激信号促进其增殖，二者协同使黑色素瘤患者的中位总生存期从11.1个月延长至17.8个月 ^[3]。
• 与HDAC抑制剂联合： 可抑制Treg的免疫抑制功能（如减少IL-10 分泌），与HD-IL2联合后，mRCC患者的ORR从20-25%提升至37%，中位PFS从4.2个月延长至13.6个月 ^[2]。
• 与免疫检查点抑制剂联合：低剂量ipilimumab（抗 CTLA-4）可解除T细胞的免疫抑制，与HD-IL2协同激活Teff，在免疫耐药的黑色素瘤中实现18.2%的ORR，且部分患者缓解持续超过37个月 ^[7]。

3. 信号通路

IL2通过与不同类型的受体结合激活特异性信号通路，其效应因细胞类型和IL2剂量存在显著差异：

3.1 JAK-STAT通路（主要调控Treg功能）

IL2与高亲和力受体（CD25+CD122+CD132）结合后，招募并激活JAK1和JAK3激酶，促使STAT5磷酸化并形成二聚体进入细胞核，调控FOXP3、CD25等基因的表达，这是维持Treg存活、增殖及功能的核心通路 ^[8,15]。低剂量IL2可优先激活该通路，在慢性GVHD患者中，治疗4周后Treg中FOXP3的表达量较基线增加2.3倍，且这一效应在持续治疗中得以维持 ^[4]。

3.2 PI3K-Akt通路（主要调控细胞增殖与存活）

PI3K-Akt通路主要由中亲和力受体（CD122+CD132）介导，IL2结合后通过Src家族激酶激活PI3K，生成PIP3并招募Akt使其磷酸化，进而抑制凋亡分子（如Bad）并激活增殖相关基因（如Cyclin D1），最终促进Teff和NK细胞的存活与增殖 ^[1]。在黑色素瘤治疗中，高剂量IL2使Teff中磷酸化Akt水平升高1.8倍，细胞增殖指数（Ki67+）增加40%，直接增强抗肿瘤免疫应答 ^[3]。

3.3 MAPK通路（辅助调控免疫细胞活化）

IL2通过Ras-Raf-MEK-ERK级联反应激活该通路，尤其在高剂量IL2处理的Teff中显著。ERK磷酸化后进入细胞核，促进IL-2、IFN-γ等细胞因子的转录，增强效应T细胞的细胞毒性功能 ^[1]。例如，在gp100疫苗联合IL2的治疗中，Teff分泌的IFN-γ较单药IL2组增加2.1倍，与肿瘤杀伤活性增强直接相关 ^[3]。

3.4 通路交叉调控

JAK-STAT与PI3K-Akt通路的平衡决定免疫应答方向：低剂量IL2优先激活JAK-STAT通路（Treg优势），高剂量则同时激活PI3K-Akt通路（Teff优势） ^[1]。此外，IL2激活的STAT5可与NF-κB通路协同，在NK细胞中上调穿孔素等细胞毒性分子的表达，进一步增强免疫效应 ^[8]。

4. 相关疾病

IL2的异常调控会导致免疫失衡、信号通路紊乱等，与多种疾病的发生发展密切相关：

4.1 恶性肿瘤​

4.1.1 肾细胞癌（RCC）

肿瘤微环境中IL2信号的减弱是RCC免疫逃逸的重要机制：肿瘤细胞可分泌IL-10等抑制因子，下调T细胞表面CD122的表达，导致Teff对IL2的敏感性降低，抗肿瘤免疫应答减弱 ^[2,11]。HD-IL2单药治疗转移性透明细胞RCC的ORR为20-25%，中位PFS4.2个月，但完全缓解患者生存期可超5年；与entinostat联合后ORR提升至37%，中位PFS延长至13.6个月，因entinostat可逆转Treg的免疫抑制功能，增强IL2对Teff的激活 ^[2,11]。

4.1.2 黑色素瘤

部分黑色素瘤细胞通过突变或表观修饰抑制IL2通路相关基因（如JAK3、STAT5）的表达，使Teff增殖受阻，同时肿瘤浸润Treg高表达CD25，竞争性结合IL2，进一步削弱免疫应答 ^[3,7]。HD-IL2联合gp100肽疫苗治疗HLA-A0201阳性患者的ORR为16%，高于单药HD-IL2的6%，因疫苗激活的抗原特异性T细胞更易响应IL2的增殖信号；对免疫耐药患者，HD-IL2联合低剂量ipilimumab和nivolumab的ORR为18.2%，因检查点抑制剂可解除T细胞的“刹车”，与IL2协同恢复抗肿瘤活性 ^[3,7]。

4.1.3 神经母细胞瘤

神经母细胞瘤细胞表面高表达GD2抗原，但其微环境中IL2浓度不足，导致NK细胞的ADCC效应受限 ^[8]。dinutuximab联合IL2和GM-CSF可增强NK细胞的ADCC效应，但SIOPEN试验显示，与单独dinutuximab相比，添加IL2并未显著提高3年无事件生存率（56%vs60%），且3-4级毛细血管渗漏综合征发生率更高（11-13%vs3-6%），可能因IL2过度激活单核细胞释放炎症因子 ^[8]。

4.2 自身免疫病与移植相关疾病

4.2.1 慢性移植物抗宿主病（GVHD）

异基因造血干细胞移植后，供体来源的Teff因IL2信号亢进而攻击宿主组织，同时Treg数量或功能缺陷（如FOXP3表达不稳定），无法有效抑制过度免疫 ^[4]。对糖皮质激素耐药的患者，每日皮下注射IL2（1×10⁶IU/m²）8周后，52%患者达到部分缓解，因IL2优先扩增Treg，使Treg:Tcon比值从0.07升至0.39，恢复免疫平衡 ^[4]。

4.2.2 HCV诱导的血管炎

HCV感染可诱导B细胞产生cryoglobulin，激活补体系统和中性粒细胞，同时Treg功能受损（IL2-JAK-STAT5通路活性降低），导致自身反应性T细胞过度活化 ^[9,10]。10例患者接受IL2治疗后，8例症状改善，因IL2增强Treg的FOXP3表达和抑制功能，降低炎症基因（TNF-α、IL-6）的表达 ^[9,10]。

4.2.3 多发性硬化（MS）

MS患者中枢神经系统中浸润的T细胞对IL2的敏感性异常升高，通过PI3K-Akt通路过度增殖，同时NK细胞因IL2供应不足而功能低下，无法清除自身反应性T细胞 ^[12]。抗CD25抗体（daclizumab）可阻断IL2与Treg的结合，使游离IL2优先激活NK细胞，减少T细胞浸润，临床试验显示其使年复发率从0.46降至0.21 ^[12]。

4.3 感染性疾病

4.3.1 HIV感染

HIV可靶向破坏CD4+T细胞，导致IL2分泌减少，同时病毒蛋白（如Nef）可干扰IL2R的组装，使剩余CD4+T细胞对IL2的应答减弱，免疫重建受阻 ^[13]。IL2可促进CD4+T细胞增殖，但INSIGHT-ESPRIT试验显示，IL2联合抗逆转录病毒治疗并未降低机会性感染或死亡风险；仅在基线CD4+T细胞<200/μL的亚组中，IL2治疗使主要终点事件减少22%，因低水平CD4+T细胞更依赖IL2进行恢复 ^[13]。

5. 药物最近研究进展

近期，IL-2药物研发取得了多项重要进展。Nektar Therapeutics公司开发的新型IL-2类药物Rezpegaldesleukin在治疗中至重度特应性皮炎的2b期临床试验中取得成功，显著降低了湿疹面积和严重程度指数（EASI），并显示出良好的安全性。Teva与复星医药达成合作，共同开发TEV-56278，这是一种抗PD-1抗体与IL-2融合的免疫疗法，旨在提高抗肿瘤活性并降低毒性。Asher Bio的IL-2候选药物AB248也正在进行1a/1b期临床试验，用于治疗多种晚期实体瘤，并计划与双特异性T细胞接合剂联合用于小细胞肺癌。还有多款IL-2药物处于临床前或临床研究阶段，部分列举如下：

*数据来源于Patsnap

通过优化IL-2的靶向性和剂量，研究人员正在努力克服传统IL-2疗法的副作用，同时探索其在更多疾病中的应用潜力。

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