MICA：肿瘤免疫监视的关键调节分子及其治疗靶点潜力

1. MICA的背景介绍

MICA（Major Histocompatibility Complex Class I-Related Chain A）是一种重要的应激诱导型细胞表面糖蛋白，属于MHC I类相关蛋白家族。其基因位于人类6号染色体的MHC区域，紧邻HLA-B locus，编码的蛋白由 α1、α2、α3结构域及跨膜区和胞内区组成。MICA蛋白主要表达于上皮细胞、内皮细胞和某些肿瘤细胞表面，而在正常外周血淋巴细胞中不表达 ^[1,2]。

作为NKG2D（Natural Killer Group 2D）受体的主要配体，MICA在机体免疫监视中发挥关键作用。NKG2D广泛表达于NK细胞、CD8+ T细胞和γδ T细胞表面，当MICA与NKG2D结合后，能激活这些细胞的细胞毒作用，诱导对异常细胞的杀伤 ^[3,4]。值得注意的是，MICA基因具有高度多态性，目前已报道的等位基因超过400 种，这种多态性可能影响其与NKG2D的结合亲和力及免疫应答强度 ^[5,6]。

2. MICA的作用机制与信号通路

2.1 MICA的表达调控与脱落机制

MICA的表达受细胞应激信号调控，如DNA损伤、氧化应激或恶性转化等。在肿瘤细胞中，基因组不稳定性常导致MICA基因的转录激活，使其在细胞表面高表达[7,8]。然而，肿瘤细胞可通过蛋白酶解作用剪切MICA分子，使其从细胞表面脱落形成可溶性MICA（sMICA）。研究表明，ADAM10、ADAM17等金属蛋白酶参与了这一过程，剪切位点位于MICA的α3结构域 ^[2,8]。sMICA不仅能降低肿瘤细胞表面NKG2D配体的密度，还能与循环中的NKG2D结合，导致受体内化和降解，从而削弱NK细胞和T细胞的抗肿瘤活性 ^[4,8]。

2.2 NKG2D-MICA信号通路

NKG2D与MICA的结合启动的信号通路主要依赖于接头蛋白DAP10（DNAX-Activating Protein of 10 kDa）。DAP10含有一个ITAM（Immunoreceptor Tyrosine-Based Activation Motif）样基序，与NKG2D结合后，通过招募PI3K（Phosphatidylinositol 3-Kinase）和Akt激酶，激活下游的MAPK（Mitogen-Activated Protein Kinase）和NF-κB（Nuclear Factor kappa-B）信号通路，最终促进细胞毒性分子（如穿孔素、颗粒酶）的释放和细胞因子（如IFN-γ）的分泌 ^[3,4]。

在NK细胞中，该信号通路与抑制性受体（如KIRs）的平衡决定了NK细胞的活化状态。当MICA高表达且抑制性信号较弱时，NK细胞被充分激活，发挥抗肿瘤作用 ^[8]。而在肿瘤微环境中，sMICA的积累可竞争性结合NKG2D，干扰这一信号通路，导致免疫逃逸 ^[2,8]。

3. MICA相关疾病

3.1 恶性肿瘤​

● 乳腺癌：在三阴性乳腺癌（TNBC）中，MICA和MICB的表达水平与NK细胞浸润呈正相关。研究发现，TNBC患者血清中sMICA水平升高与不良预后相关，而miR-486-5p可通过靶向调控MICA的表达，增强NK细胞对肿瘤细胞的杀伤作用 ^[7,9]。

● 肾癌与黑色素瘤：在肾癌细胞表面的高表达可作为NK细胞攻击的靶点，但肿瘤细胞通过脱落MICA逃避免疫监视。在黑色素瘤中，MICA的表达与肿瘤进展和转移密切相关 ^[8,10]。

● 其他肿瘤：在结直肠癌、卵巢癌、胰腺癌等多种实体瘤中均有异常表达，其脱落水平可作为评估肿瘤进展和预后的生物标志物 ^[1,2]。​

3.2 器官移植排斥反应

肾移植研究表明，供受者之间的MICA错配与移植肾存活率降低显著相关。术前存在抗MICA供者特异性抗体（DSA）的患者，术后抗体介导的排斥反应（ABMR）发生率显著升高，而术后新发的抗MICA DSA与移植肾失功风险增加相关 ^[2,6]。此外，MICA抗体与HLA抗体在移植排斥中存在协同作用，两者共同存在时ABMR风险显著升高 ^[6]。

4. 基于MICA靶点的药物研究进展

2025年2月，浙江大学团队开发的靶向MICA/B α3表位的mRNA疫苗mCM10-L在《Cell Reports Medicine》发表，通过阻断MICA/B α1/2脱落激活免疫细胞，显著抑制多种肿瘤转移 ^[11]。与此同时，多条MICA靶向药物正处于临床前或临床研究阶段，以实体瘤为主要适应症。部分在研管线列举如下表：

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