MICB：连接细胞应激与免疫应答的关键分子

1. MICB的背景

1.1 分子结构与定位

主要组织相容性复合体I类链相关蛋白B（Major Histocompatibility Complex Class I Chain-Related Protein B，MICB）位于人类6号染色体短臂（6p21.33），是MHC I类链相关分子（MIC）家族的核心成员。该基因簇毗邻HLA-B位点，包含MICA和MICB两个主要功能基因，二者在蛋白质水平同源性达84%。与经典MHCI类分子不同，MICB不结合β2微球蛋白，也不具备抗原肽呈递功能，而是在细胞应激状态下表达，作为配体特异性激活天然免疫系统的关键受体NKG2D(即KLRK1，又称CD314)，从而启动免疫监视机制 ^[1]。​

MICB蛋白包含三个高度保守结构域：细胞外的α1、α2结构域构成与NKG2D的结合界面；α3结构域呈免疫球蛋白样折叠，保障分子稳定性；跨膜区则将其锚定在细胞膜上。此外，MICB的3'- 非翻译区较长，基因呈现高度多态性，目前已鉴定出超225个等位基因，如中国南方汉族人群中的新等位基因MICB005:06和MICB026 ^[1,2]。

图: NKG2D 受体和同源配体的结构 ^[11]

1.2 生物学功能

正常生理状态下，MICB在健康细胞表面几乎不表达；但当细胞遭遇DNA损伤、病毒感染、热休克或氧化应激等病理刺激时，其表达显著上调 ^[3]。作为NKG2D的配体，MICB主要表达于应激细胞表面，通过与NK细胞、CD8+ T细胞、γδ T细胞及活化巨噬细胞表面的NKG2D结合，激活天然免疫与适应性免疫应答，促使效应细胞发挥细胞毒性并分泌细胞因子（如 IFN-γ）。这一机制在肿瘤免疫监视中尤为关键，MICB阳性的肿瘤细胞可被免疫系统识别并清除，构成机体抗肿瘤的首道防线 ^[1,2,4]。

2. MICB的调控机制与信号通路

2.1 表达调控机制

● 转录与表观调控：

MICB启动子区的单核苷酸多态性（SNP）可影响其转录活性。例如，rs1051788（G406A）变异导致MICB蛋白D136N氨基酸替换，降低细胞表面MICB表达及NKG2D结合能力 ^[3]。此外，microRNA-34a（miR-34a）可通过抑制转录因子E2F1并激活ATR激酶，双重促进MICB表达，但其效应依赖于细胞内E2F1基础水平 ^[5]。

● 翻译后修饰与剪切：

肿瘤微环境中，MICB的表达受多种因素动态调控。在基因水平，DNA损伤可激活ATM/ATR激酶途径，直接上调MICB转录；表观遗传层面，启动子区域的甲基化状态显著影响其表达水平。此外，热休克因子1（HSF1）和核因子κB（NF-κB）等转录因子可直接结合MICB启动子，促进其表达。

除转录调控外，肿瘤细胞还可通过翻译后修饰逃逸免疫监视。例如，利用金属蛋白酶ADAM10和ADAM17水解MICB跨膜区，释放可溶性MICB（sMICB），降低细胞表面配体密度 ^[4,6]。同时，sMICB与NK细胞表面NKG2D持续结合，诱导受体内吞和降解，导致NK细胞功能抑制。临床数据显示，黑色素瘤、前列腺癌等多种癌症患者血清中 sMICB水平显著升高，且与疾病进展和不良预后密切相关。此外，肿瘤细胞还可通过表观遗传沉默、自噬 - 溶酶体途径，或利用癌基因（如 RAS、MYC）直接抑制MICB启动子活性，减少MICB的表达 ^[6]。

2.2 NKG2D-MICB信号通路

● 激活通路：

MICB与NKG2D结合后，可触发不同免疫细胞内的特异性信号级联反应。在NK细胞中，NKG2D胞内区通过衔接蛋白DAP10传递活化信号。DAP10包含YINM基序，激活后招募并磷酸化PI3K和Grb2-Vav1通路，最终上调NF-κB和 MAPK信号，促进细胞因子（如 IFN-γ、TNF-α）分泌及细胞毒性颗粒（穿孔素、颗粒酶）的释放。而在CD8+ T细胞中，MICB-NKG2D信号并不直接激活T细胞受体（TCR），而是作为共刺激信号，增强TCR介导的细胞活化与增殖，并抑制活化诱导的细胞死亡（AICD），有效延长效应T细胞的生存时间。

● 抑制通路：

sMICB作为肿瘤免疫逃逸的关键分子，与NKG2D结合后可诱导受体内吞和降解，降低效应细胞活性。例如，登革热患者血清中sMICB水平与疾病严重程度呈正相关 ，表明其在免疫抑制中发挥重要作用 ^[7]。

3. MICB相关疾病

3.1 肿瘤性疾病​

MICB异常表达影响肿瘤进展、转移及耐药。转移性黑色素瘤和三阴性乳腺癌中，肿瘤细胞高表达ADAM17促进MICB脱落，导致微转移灶逃逸。2022年Nature研究表明，术后接种MICB疫苗的小鼠，肺转移结节减少70%-80%，与CD4+ T、CD8+ T和NK细胞浸润分别增加29.3倍、17.9倍和38.9倍相关 ^[8]。​

耐药肿瘤模型（如 MHC-I、MHC-II 或 IFN-γ 受体缺陷）中，靶向MICB疫苗可激活CD4+ T和NK细胞，使50%-75%小鼠长期无瘤生存。机制上，CD4+ T细胞分泌IFN-γ激活树突状细胞，招募NK细胞杀伤肿瘤 。此外，结直肠癌中高MICB 表达预示良好预后；多发性骨髓瘤则因sMICB 增多，高表达反与不良预后相关 ^[6,9]。肝癌、胃癌通过E2F1抑制转录、STAT3下调表达逃逸免疫监视 ^{[5, 10]}。​

3.2 炎症与免疫相关疾病

● 自身免疫性疾病： 基因变异与系统性硬化症（SSc）显著相关。SSc患者皮肤细胞中MICB高表达，激活NKG2D信号，促进T细胞浸润和胶原沉积。干扰素通路基因变异及NOTCH4基因协同加剧发病风险。

● 急性肺损伤（ALI）与原发性移植物功能障碍（PGD）： 肺移植供体携带MICB rs1051788 AA基因型，可降低11.1%的严重PGD风险 ^[3]。

● 感染性疾病： 登革热患者中，MICB rs3132468变异与重症风险相关，或因sMICB抑制NKG2D ^[7]。​

3.3 慢性肾脏疾病

终末期肾病中，肾小管细胞炎症诱导MICB高表达，释放的sMICB结合NK细胞NKG2D使其降解，削弱免疫功能，加剧肾功能恶化。血液透析患者血清sMICB水平与炎症指标CRP正相关，降低sMICB可改善微炎症状态。

3.3 造血干细胞移植（HSCT）

HSCT中，供受者MICB错配与急性移植物抗宿主病（aGVHD）风险增加相关，尤其是MICB*005:02等位基因错配时，NK细胞介导的免疫反应可能加剧组织损伤。

4. 基于MICB的药物研发进展

目前尚未有基于MICB靶点上市，多款药物处于临床前或临床研究阶段，最高研究阶段临床1期，已有积极的临床结果公布，部分在研项目列举如下：

5. MICB相关产品推荐

● MICB蛋白

 

Recombinant Human MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP013813HUd7

Recombinant Macaca fascicularis MHC class I polypeptide-related sequence B (MICB), partial (Active)

CSB-MP6584MOV

● MICB ELISA试剂盒

Human MHC class I polypeptide-related sequence B(MICB) ELISA kit

CSB-EL013813HU

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