B7-H6：NK细胞免疫检查点的关键配体，重塑肿瘤免疫治疗新格局

1. B7-H6的结构、表达调控与核心功能机制

1.1 分子结构与受体结合特异性

B7-H6具有典型的B7家族胞外结构域：一个N端免疫球蛋白可变区样结构域（IgV）和一个近膜免疫球蛋白恒定区样结构域（IgC）。IgV结构域是结合NKp30的关键区域，决定了相互作用的特异性和亲和力。其跨膜结构域将其锚定在细胞膜上，胞内结构域较短，提示其信号传递主要依赖于NKp30下游通路。B7-H6与NKp30的结合是高度特异性的，这种相互作用是NK细胞活化的重要触发点。

1.2 动态表达调控

B7-H6的表达受到严格调控，在正常组织中极少表达，但在特定病理状态下可被多种因素强烈诱导：

● 组成性高表达于多种肿瘤：广泛存在于实体瘤（如结直肠癌、胃癌、卵巢癌、乳腺癌、黑色素瘤、神经母细胞瘤、淋巴瘤、胶质瘤等）和血液肿瘤（如白血病、淋巴瘤）细胞表面，是重要的肿瘤相关抗原。

● 诱导性表达：

（1）治疗与应激诱导： 化疗、放疗、热休克及细胞因子（TNF-α）等治疗/应激因素显著上调B7-H6。

（2）整合应激反应(ISR)： 关键诱导通路，由PERK介导eIF2α磷酸化驱动。被特定药物（HIV蛋白酶抑制剂、毒胡萝卜素Tg）和病毒感染（如HCMV）利用。

（3）表观遗传调控： HDAC3上调促进表达（可被HDAC抑制剂阻断）；BRD4结合启动子区并与JMJD6协同，招募转录机器促进转录（可被BET抑制剂JQ1阻断）。

（4）转录因子驱动： 癌基因c-Myc直接上调B7-H6表达，两者在多种肿瘤中表达正相关。

（5）炎症信号： TLR配体及炎症因子（TNF-α, IL-1β）可诱导特定免疫细胞（如炎性单核细胞、中性粒细胞）表达。

● 可溶性形式 (sB7-H6)：通过蛋白酶切割或选择性剪接产生，存在于血清和体液中。sB7-H6是重要的免疫抑制分子，能竞争性结合NKp30，阻断膜型B7-H6介导的NK细胞活化，其血清水平与肿瘤负荷和不良预后相关。

1.3 双重核心功能：肿瘤内在促癌效应与NK细胞活化调节

1.3.1 肿瘤内在促癌信号通路

B7-H6不仅是配体，其表达本身在肿瘤细胞内激活多条关键促生存、增殖和转移的信号通路：

Ras/MEK/ERK通路： B7-H6诱导MEK、ERK和HIF-1α的磷酸化。激活的ERK1/2转位入核，促进癌细胞存活、增殖、迁移和分化。B7-H6下调会抑制该通路。

PI3K/AKT通路： B7-H6激活PI3K/AKT信号。其下调会抑制该通路，影响细胞存活和代谢。

STAT3通路： B7-H6诱导STAT3活化，促进肿瘤发生。其下调会减少RNMT和c-Myc等STAT3下游效应分子的水平。

1.3.2 NK细胞活化的关键配体

激活NK细胞杀伤： 肿瘤细胞表面的膜型B7-H6与NK细胞表面的活化性受体NKp30结合，是触发NK细胞杀伤的关键“激活信号”之一。

● 信号转导： 结合导致NKp30胞内区ITAM（免疫受体酪氨酸激活基序）被Src家族激酶磷酸化，进而招募并激活Syk/ZAP70激酶。

● 下游通路激活：

PLCγ 裂解PIP2产生IP3和DAG，导致细胞内Ca2+浓度升高和PKC激活。

PI3K 产生PIP3，激活Akt等效应分子。

激活Vav，进而激活小G蛋白Rac，通过PAK1-MEK-ERK级联激活MAPK通路。

图：B7-H6结合NKp30 诱导细胞裂解示意图 ^[1]

2. B7-H6与疾病

2.1 B7-H6与炎症

B7-H6在炎症条件下可被诱导表达于非肿瘤细胞（如CD14⁺CD16⁺促炎单核细胞和中性粒细胞），并分泌可溶性形式（sB7-H6）。在脓毒症中，膜结合型B7-H6（mB7-H6）通过结合NKp30激活NK细胞，加剧早期全身炎症反应综合征（SIRS），导致高死亡率；而外泌体来源的sB7-H6则阻断NKp30信号通路，抑制NK细胞功能，促进代偿性抗炎反应综合征（CARS）阶段的免疫麻痹，同样增加患者死亡风险。革兰阴性菌感染特异性地诱导sB7-H6产生，其机制可能与TLR4-TRIF通路相关。B7-H6的双向免疫调节作用（促炎/抑炎）共同加剧脓毒症病理进程，提示其动态监测可作为脓毒症预后分层的新指标 ^[2]。

2.2 B7-H6与小细胞肺癌（SCLC）

B7-H6在SCLC中呈现独特的双向免疫调节作用 ^[3]：其高表达与无进展生存期（PFS）延长及免疫浸润增加呈正相关，但与NK细胞活化呈负相关。机制上，B7-H6的膜结合形式可通过结合NKp30激活NK细胞抗肿瘤活性，而可溶性形式则抑制NK功能。相较于PD-L1，B7-H6在SCLC中表达更高且具有肿瘤特异性（正常组织几乎不表达），是极具潜力的免疫治疗新靶点（如ICI、CAR-T等）。但其动态表达模式、化疗响应性及与可溶性形式的平衡需进一步研究。

2.3 B7-H6与T淋巴母细胞淋巴瘤（T-LBL）

B7-H6在T-LBL中首次被发现存在核转位现象（依赖核定位信号NLS及转运蛋白XPO-5/6），其表达与乳酸脱氢酶升高、ECOG评分、B症状等不良预后因素显著相关，但受强化化疗方案影响未直接关联患者生存率 ^[4]。功能上，B7-H6通过双重机制驱动疾病：① 膜/质型B7-H6（占比38.5%）可作为免疫治疗靶点（NKp30-CAR-T体外有效清除肿瘤）；② 细胞核型B7-H6可能通过非免疫途径（如调控RAG-1基因）促进肿瘤发生，组蛋白去乙酰化酶抑制剂可抑制其表达。研究表明B7-H6是T-LBL潜在预后标志物及治疗靶标，但其促肿瘤机制需进一步解析。

2.4 B7-H6与B细胞淋巴瘤（B-NHL）

B7-H6在B细胞淋巴瘤中高表达且驱动恶性进展：其敲除通过抑制STAT3通路（降低STAT3/ERK1/2磷酸化）显著抑制肿瘤增殖（下调Survivin/PCNA/c-Myc）、阻滞G0/G1期（调控Cyclin D1-CDK4/6-Rb-p21轴）、促进凋亡（降低Bcl-2/Bcl-xL、升高Bax/Bad、激活Caspase-8/3）并增强化疗敏感性；同时抑制转移（下调MMP-2/9）。研究表明B7-H6通过STAT3信号轴协同调控淋巴瘤核心恶性表型，是潜在治疗靶点 ^[5]。

2.5 B7-H6与肝细胞癌（HCC）

B7-H6在HCC中的表达与肿瘤体积正相关，低mRNA水平预示更好生存率 ^[6]；功能上，敲除B7-H6可显著抑制HCC细胞增殖、迁移和侵袭，阻滞细胞周期于G1期，并下调癌基因c-Myc/c-Fos及周期蛋白cyclin D1。机制上，B7-H6通过NKp30互作在HBV相关炎症微环境中加剧肝损伤（如IL-32上调），同时直接调控肿瘤生物学行为，提示其兼具炎症介导与癌基因双重角色，是HCC潜在预后标志物及免疫治疗靶点（如B7-H6-CAR-T）。

3. B7-H6的药物研发现状

根据数据库显示，B7-H6靶向药物的研发现状仍处于早期临床验证和适应症探索扩展阶段。其中，进展最快的是由勃林格殷格翰（Boehringer Ingelheim GmbH）开发的BI 765049，目前处于临床I期。BI 765049是一种新型免疫球蛋白G（IgG）样T细胞衔接器（TcE）（双特异性抗体），其作用机制是通过同时结合T细胞表面的CD3和肿瘤细胞表达的B7-H6，激活T细胞并诱导其对肿瘤细胞的杀伤，目前主要在以胃癌、结直肠癌等B7-H6高表达率的消化道肿瘤中进行临床探索。此外，靶向B7-H6的嵌合抗原受体T细胞疗法疗法（例如CAR-T和CAR-NK）以及单抗药物也在进一步验证中。

表 B7-H6药物研发管线（数据来源于Pharmsnap）

4. B7-H6靶向治疗的未来展望

B7-H6作为肿瘤特异性抗原（正常组织低表达、肿瘤高表达），是癌症免疫治疗的理想靶点。未来需多维度推进其靶向治疗：优化CAR-T/CAR-NK疗法（如CAR-NK避免T细胞自相残杀，优化CAR结构增强特异性与功能）；联合化疗/放疗诱导肿瘤B7-H6表达以提升敏感性；深入解析其调控机制（如MYC等转录因子作用）、B7H6/NKp30轴及膜/可溶性形式与免疫微环境互作；加速BiTE/ITE等新型疗法的临床转化（如ITE与抗PD-1联合试验）；最终推动其从临床前研究向高效低毒的癌症治疗方案跨越。

5. 华美生物B7-H6相关产品

华美生物提供B7-H6相关高质量重组蛋白和抗体，旨在帮助科研工作者进行B7-H6作用机制与临床转化方向的研究：

● B7-H6重组蛋白

Recombinant Human Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial, Biotinylated (Active); CSB-MP737873HU-B

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Human Natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-BP737873HU

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Macaca fascicularis natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-MP4942MOV

SDS-PAGE

ELISA

HPLC

Recombinant Macaca fascicularis natural cytotoxicity triggering receptor 3 ligand 1 (NCR3LG1), partial (Active); CSB-MP4942MOVd9

SDS-PAGE

ELISA

● B7-H6抗体

NCR3LG1 Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA737873MA1HU

ELISA

ELISA

NCR3LG1 Antibody; CSB-PA737873LA01HU

WB

IHC

IF