集落刺激因子1（CSF1）在疾病中的关键作用与靶向治疗新进展

1. 关于CSF1

CSF1是一种分泌型糖蛋白，通过与细胞表面的CSF1R（又称CD115）结合发挥生物学效应。CSF1/CSF1R信号轴在免疫系统、骨骼发育、组织修复等生理过程中至关重要。研究表明，CSF1的表达异常与多种疾病的发生发展密切相关。 在正常生理条件下，CSF1主要由成纤维细胞、内皮细胞、肿瘤细胞等分泌，调控巨噬细胞的发育和功能。例如，在肝脏损伤修复过程中，CSF1参与调节肝巨噬细胞（库普弗细胞）的活化和增殖，促进组织修复 ^[1]。在骨骼系统中，CSF1通过调控破骨细胞的分化，参与骨代谢平衡的维持。

2. CSF1的作用机制

2.1 细胞增殖与分化调控

CSF1与CSF1R结合后，通过激活下游信号通路，促进单核细胞向巨噬细胞的分化，并维持巨噬细胞的存活。在腱鞘巨细胞瘤（Tenosynovial Giant Cell Tumor, TGCT）中，肿瘤细胞因染色体易位（如COL6A3-CSF1融合）导致CSF1过度表达，吸引大量CSF1R阳性的巨噬细胞聚集，形成肿瘤微环境的主要组成部分 ^[2,3]。这种“旁分泌”效应使得TGCT中巨噬细胞占比高达90%以上，而真正的肿瘤细胞仅为少数。

2.2 肿瘤微环境塑造

在多种实体瘤中，肿瘤细胞分泌的CSF1通过招募和极化巨噬细胞为M2型（促肿瘤表型），促进肿瘤血管生成、免疫抑制和转移。例如，在肝癌中，IL-1β诱导的SLC7A11过表达可通过HIF1α通路上调CSF1表达，进而促进肿瘤相关巨噬细胞（Tumor-Associated Macrophages, TAMs）的浸润和M2极化，加速肝癌转移 ^[4]。此外，在弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）中，CREBBP/EP300突变通过FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1轴，促进TAMs向M2型极化，形成免疫抑制微环境，推动肿瘤进展 ^[5]。

2.3 免疫调节作用

CSF1参与调控先天性免疫和适应性免疫应答。在哮喘患者中，气道上皮细胞分泌的CSF1水平显著升高，尤其是嗜酸性粒细胞性哮喘。CSF1通过CSF1R-STAT1信号通路，促进气道嗜酸性粒细胞炎症和Th2型免疫反应，加重哮喘症状 ^[6]。此外，在冠心病中，血液CSF1水平与疾病风险呈正相关，遗传流行病学研究表明，CSF1是冠心病的因果中介因子，其机制可能与CSF1诱导的巨噬细胞活化和动脉粥样硬化斑块形成有关 ^[7]。

3. CSF1相关信号通路

3.1 1JAK-STAT通路

CSF1与CSF1R结合后，激活受体酪氨酸激酶活性，招募JAK（Janus Kinase）家族激酶，进而磷酸化STAT（Signal Transducer and Activator of Transcription）蛋白。在肝癌中，CSF1/CSF1R信号通过激活STAT1，上调PD-L1和CSF1自身表达，形成正反馈环路，促进肿瘤免疫逃逸和转移 ^[4]。在巨噬细胞中，STAT3的激活则参与M2型极化的调控。

3.2 PI3K-AKT-mTOR通路

该通路在CSF1介导的巨噬细胞存活和代谢调节中起关键作用。CSF1刺激可激活PI3K，促进AKT磷酸化，进而激活mTOR，调节细胞周期蛋白和抗凋亡蛋白的表达，延长巨噬细胞寿命。在恶性胸腔积液（Malignant Pleural Effusion, MPE）模型中，CSF1/CSF1R通过此通路增强巨噬细胞的血管通透性调节能力，促进积液形成 ^[8]。

3.3 APK-ERK通路

CSF1信号可激活RAS-RAF-MEK-ERK级联反应，参与巨噬细胞的迁移和功能活化。在TGCT中，虽然肿瘤细胞本身不表达CSF1R，但分泌的CSF1通过激活浸润巨噬细胞的MAPK通路，促进基质金属蛋白酶（如MMP9）的分泌，导致关节软骨破坏 ^[2,3]。

3.4 其他通路

在DLBCL中，CSF1的异常表达与表观遗传调控异常相关。CREBBP/EP300突变导致H3K27乙酰化水平降低，抑制FBXW7表达，解除对NOTCH通路的抑制，进而上调CCL2和CSF1，形成促肿瘤微环境[5]。这种表观遗传-信号通路的交互作用为DLBCL的发病机制提供了新解释。

4. CSF1相关疾病

4.1 肿瘤性疾病

4.1.1 腱鞘巨细胞瘤（TGCT）

TGCT是CSF1相关疾病的典型代表，其特征是肿瘤细胞存在CSF1基因的染色体易位（如COL6A3-CSF1），导致CSF1过度表达。临床研究表明，CSF1R抑制剂（如pexidartinib、JNJ-40346527）可显著减少TGCT中的巨噬细胞浸润，缩小肿瘤体积，改善患者症状 ^[2,3]。值得注意的是，TGCT中的肿瘤细胞本身不表达CSF1R，因此CSF1R抑制剂主要通过靶向巨噬细胞发挥作用 ^[9]。

4.1.2 肝癌（Hepatocellular Carcinoma, HCC）

CSF1在肝癌组织中高表达，通过招募TAMs促进肿瘤进展。研究发现，IL-1β诱导的SLC7A11过表达可通过HIF1α-CSF1轴促进肝癌转移，而阻断CSF1/CSF1R轴可抑制这一过程 ^[4]。此外，CSF1与PD-L1的共表达与肝癌患者预后不良相关，提示联合阻断CSF1R和PD-1可能是潜在治疗策略。

4.1.3 弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）

DLBCL中CREBBP/EP300突变通过FBXW7-NOTCH-CCL2/CSF1轴，促进TAMs向M2型极化，形成免疫抑制微环境。临床数据显示，DLBCL患者中CSF1高表达与不良预后相关，靶向CSF1/CSF1R轴可能成为新的治疗方向 ^[5]。

4.2 非肿瘤性疾病

4.2.1 哮喘（Asthma）

嗜酸性粒细胞性哮喘患者的气道CSF1水平显著升高，且与嗜酸性粒细胞计数、FeNO（呼出气一氧化氮）等指标正相关。机制研究表明，IL-13和IL-33可诱导气道上皮细胞分泌CSF1，通过CSF1R-STAT1通路促进嗜酸性粒细胞炎症 ^[6]。靶向CSF1/CSF1R可能为重症哮喘提供新疗法。

4.2.2 急性肝衰竭（Acute Liver Failure, ALF）

ALF患者血清CSF1水平升高，且与预后相关。动物模型显示，CSF1-Fc融合蛋白可通过增强肝巨噬细胞的吞噬和修复功能，改善ALF预后 ^[1]。CSF1可能作为ALF的预后标志物和潜在治疗靶点。

4.2.3 冠心病（Coronary Artery Disease, CAD）

孟德尔随机化研究证实，血液CSF1是CAD的因果中介因子，遗传预测的CSF1水平每升高1个标准差，CAD风险增加18% ^[7]。CSF1可能通过调控巨噬细胞在动脉粥样硬化斑块中的浸润和活化，参与CAD的发病。

4.3 其他疾病

CSF1/CSF1R轴还与类风湿关节炎、恶性胸腔积液等疾病相关。例如，在MPE中，CSF1/CSF1R信号介导血管通透性增加和巨噬细胞极化，促进积液形成，CSF1R抑制剂BLZ945可减少MPE体积 ^[8]。在类风湿关节炎中，CSF1参与滑膜巨噬细胞的活化，推动关节炎症进展 ^[10]。

5. CSF1靶向药物研究进展

当前，多款CSF1靶向药物处于临床前或临床研究阶段，在不同疾病治疗探索中取得阶段性进展，药物类型包括小分子化药、单克隆抗体等。部分列举如下表：

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