- 移动端
武汉华美生物工程有限公司CUSABIO®品牌商
15 年
手机商铺
- NaN
- 0
- 0
- 2
- 2
公司新闻/正文
靶向LRRC15：从肿瘤微环境调控到纤维化/感染性疾病治疗
309 人阅读发布时间：2025-06-20 11:43
LRRC15（富含亮氨酸重复序列蛋白 15）作为跨膜蛋白，在肿瘤微环境调控、病毒感染机制及纤维化疾病中具有重要作用。本文系统阐述了LRRC15的分子结构、表达调控、信号通路参与机制及其在相关疾病中的病理功能，并总结靶向药物开发进展，为相关机制及临床研究提供参考。
1. 关于LRRC15
2. LRRC15的作用机制
3. LRRC15相关信号通路
4. LRRC15相关疾病
5. 靶向LRRC15的药物研究进展
6. LRRC15相关产品推荐
1. 关于LRRC15
1.1 LRRC15的分子结构与表征
LRRC15是I型跨膜蛋白，编码基因位于人类染色体3q29，胞外域含15个亮氨酸重复序列（LRRs），形成马蹄形结构，介导蛋白-蛋白相互作用；跨膜域紧邻胞外域，胞内域较短 [1,2]。正常生理条件下，LRRC15主要表达于胎盘滋养层细胞、毛囊、扁桃体、胃黏膜等组织，病理状态下在肿瘤相关成纤维细胞（CAFs）及纤维化组织中显著上调，其表达受TGF-β、IL-1β等细胞因子调控 [3,4]。
图1. LRRC15蛋白的结构 [7]
1.2 LRRC15的生物学功能
LRRC15通过结合纤连蛋白和β1整合素，促进肿瘤细胞黏附、迁移和侵袭 [3]。在间充质干细胞（MSCs）中，LRRC15与转录因子TWIST1协同调控干细胞干性，LRRC15+ MSCs表现出更强的增殖能力和治疗潜力 [4]。
2. LRRC15的作用机制
2.1 肿瘤微环境调控
LRRC15主要表达于CAFs，通过重塑细胞外基质（ECM）和调节免疫微环境促进肿瘤进展。单细胞RNA测序显示，LRRC15+ CAFs在胰腺导管腺癌、卵巢癌中高表达胶原及免疫抑制因子，与免疫检查点抑制剂响应不佳相关 [3,5]。机制上，LRRC15激活黏着斑激酶（FAK）/Src信号通路，促进卵巢癌细胞迁移 [6]；同时通过Wnt/β-catenin通路调控乳腺癌细胞侵袭 [3]。
2.2 病毒感染与免疫调节
LRRC15作为SARS-CoV-2 spike蛋白的辅助受体，与ACE2协同促进病毒入侵，但LRRC15+成纤维细胞也可通过隔离病毒颗粒抑制感染扩散 [7-9]。结构研究表明，LRRC15与spike蛋白S1亚基结合亲和力为68.8 nM，低于ACE2的11.6 nM [7]。此外，LRRC15+ CAFs分泌TGF-β和IL-10，抑制T细胞功能，形成免疫抑制微环境 [3,10]。
2.3 纤维化调控
在博来霉素诱导的肺纤维化模型中，LRRC15+ MSCs移植可降低胶原沉积，其机制与抑制TGF-β/Smad信号通路相关 [4]。在骨关节炎的髌下脂肪垫纤维化中，LRRC15高表达促进成纤维细胞活化和胶原合成 [11]。
3. LRRC15相关信号通路
3.1 TGF-β信号通路
TGF-β通过Smad2/3磷酸化诱导LRRC15转录，LRRC15反过来结合TGF-β受体，延长信号传导，促进胶原基因（如COL1A1）表达 [3,4]。
3.2 FAK/Src信号通路
LRRC15与整合素β1结合后激活FAK Tyr397磷酸化，招募Src家族激酶，激活PI3K/AKT和MAPK通路，驱动细胞迁移 [3]。骨肉瘤细胞中，抑制LRRC15可降低FAK磷酸化水平 [12]。
3.3 TWIST1-LRRC15轴
在MSCs中，TWIST1直接结合LRRC15启动子调控其表达。TWIST1过表达增加LRRC15+ MSCs比例，这些细胞高表达干细胞标记（如ID1、BMI1）和治疗性细胞因子（如IL-1RA）[4]。
4. LRRC15相关疾病
4.1 恶性肿瘤
4.1.1 肉瘤
LRRC15在软组织肉瘤（如未分化多形性肉瘤、骨肉瘤）中高表达，靶向LRRC15的抗体-药物偶联物（ADC）在肉瘤模型中诱导肿瘤消退，I期临床试验显示骨肉瘤患者客观缓解率达20% [3,12,13]。
4.1.2 卵巢癌
LRRC15在卵巢癌CAFs中高表达，敲低LRRC15可减少腹腔转移。机制上，LRRC15通过FAK信号促进癌细胞与腹膜间皮黏附 [6]。
4.1.3 其他实体瘤
LRRC15在胶质母细胞瘤中与肿瘤侵袭性负相关 [5]，在肺腺癌中高表达与5年生存率改善相关 [1]。
4.2 纤维化疾病
4.2.1 肺纤维化
COVID-19患者肺组织中LRRC15+成纤维细胞增多，移植LRRC15+ MSCs可减轻博来霉素诱导的肺纤维化 [4,7]。
4.2.2 骨关节炎
骨关节炎患者髌下脂肪垫中LRRC15+成纤维细胞比例增加，促进纤维化进程 [11]。
4.3 病毒感染性疾病
LRRC15参与SARS-CoV-2入侵，但过表达可隔离病毒颗粒；多组学研究显示LRRC15水平下降与COVID-19重症相关 [7,14]。
5. 靶向LRRC15的药物研究进展
目前，靶向LRRC15的药物研究尚处于早期，多款ADC药物处于临床前研究阶段，适应症以肿瘤为主；另有融合蛋白、双特异性T细胞接合器等药物类型管线在研。部分列举如下表：
| 药物 | 作用机制 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
| LRRC15-IFNα | IFNAR激动剂 | LRRC15抑制剂 | 融合蛋白 | 肿瘤 | Bonum Therapeutics, Inc. | 临床前 |
| LNTH-2403 | LRRC15抑制剂 | 放射与诊断药物 | 骨肉瘤 | 实体瘤 | Lantheus Holdings, Inc. | 临床前 |
| SOT-106 | LRRC15抑制剂 | 微管蛋白抑制剂 | ADC | 晚期恶性实体瘤 | 肉瘤 | 实体瘤 | SOTIO Biotech as | Excoso as | 临床前 |
| H02L0-V1-PBD | LRRC15抑制剂 | ADC | 肿瘤 | Daiichi Sankyo Co., Ltd. | 临床前 |
| ZL-6201 | LRRC15抑制剂 | T_O_P_1抑制剂 | ADC | 软骨肉瘤 | 实体瘤 | 再鼎医药（上海）有限公司 | Zai Lab Ltd. | Zai Lab Ltd. (United States) | 临床前 |
| LRRC15 NovaTE(NovaRock Biotherapeutics) | CD3刺激剂 | LRRC15抑制剂 | 双特异性T细胞结合器 | 肉瘤 | 实体瘤 | Novarock Biotherapeutics Ltd. | 临床前 |
| LRRC15-antiTGFβR2 | LRRC15抑制剂 | TGF-β抑制剂 | 融合蛋白 | 肿瘤 | Bonum Therapeutics, Inc. | 临床前 |
6. LRRC15相关产品推荐
LRRC15在肿瘤、病毒感染及纤维化疾病中具有多重调控作用，其在CAFs和MSCs中的特异性表达使其成为潜在治疗靶点。华美生物提供多种属LRRC15高活性重组蛋白及高特异性抗体，助您深入研究LRRC15的细胞来源与信号网络，开发精准靶向策略，探索其作为生物标志物的临床价值。
● CUSABIO LRRC15重组蛋白
Recombinant Human Leucine-rich repeat-containing protein 15 (LRRC15), partial (Active); CSB-MP819484HU
Recombinant Mouse Leucine-rich repeat-containing protein 15 (Lrrc15), partial (Active); CSB-MP773929MO
Recombinant Macaca fascicularis Leucine rich repeat containing 15 (LRRC15), partial (Active); CSB-MP5071MOV
● CUSABIO LRRC15抗体
LRRC15 Antibody; CSB-PA819484LA01HU
► 请点击查看LRRC15相关所有产品
参考文献：
[1] Woon JYX, et al. Association of LRRC15 protein expression with 5-year survival in lung adenocarcinoma patients. Annals of Oncology. 2024.
[2] Purcell JW, et al. LRRC15 is a novel mesenchymal protein and stromal target for antibody-drug conjugates. Cancer Res. 2018.
[3] Ray U, et al. Exploiting LRRC15 as a Novel Therapeutic Target in Cancer. Cancer Res. 2022.
[4] Toriumi K, et al. LRRC15 expression indicates high level of stemness regulated by TWIST1 in mesenchymal stem cells. iScience. 2023.
[5] Dominguez CX, et al. Single-cell RNA sequencing reveals stromal evolution into LRRC15+ myofibroblasts as a determinant of patient response to cancer immunotherapy. Cancer Discov. 2020.
[6] Ray U, et al. Targeting LRRC15 inhibits metastatic dissemination of ovarian cancer. Cancer Res. 2021.
[7] Loo L, et al. Fibroblast-expressed LRRC15 is a receptor for SARS-CoV-2 spike and controls antiviral and antifibrotic transcriptional programs. PLoS Biol. 2023.
[8] Song J, et al. LRRC15 inhibits SARS-CoV-2 cellular entry in trans. PLoS Biol. 2022.
[9] Shilts J, et al. LRRC15 mediates an accessory interaction with the SARS-CoV-2 spike protein. bioRxiv. 2021.
[10] Krishnamurty AT, et al. LRRC15+ myofibroblasts dictate the stromal setpoint to suppress tumour immunity. Nature. 2022.
[11] Potential Role Of Lrrc15-Expressing Fibroblasts In Infrapatellar Fat Pad Fibrosis In Knee Osteoarthritis.
[12] Slemmons KK, et al. LRRC15 antibody-drug conjugates show promise as osteosarcoma therapeutics in preclinical studies. Pediatr Blood Cancer. 2021.
[13] Ben-Ami E, et al. LRRC15 Targeting in Soft-Tissue Sarcomas: Biological and Clinical Implications. Cancers. 2020.
[14] Gisby JS, et al. Multi-omics identify falling LRRC15 as a COVID-19 severity marker and persistent pro-thrombotic signals in convalescence. Nat Commun. 2022.