【第44期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

 01.靶点 STAT5
应用：癌症
来源：An engineered viral protein rewires signaling pathways to activate STAT5 and prevent T cell suppression.SCI IMMUNOL,2025 May 23

 
    2025年5月23日，密歇根大学Adam Courtney教授课题组在《Science Immunology》发表研究论文，揭示利用疱疹病毒蛋白重编程T细胞信号通路，激活STAT5以增强T细胞在免疫抑制性肿瘤微环境中的生存与功能。研究发现猴疱疹病毒的TIP可激活酪氨酸激酶LCK，进而诱导T细胞内信号蛋白磷酸化。工程改造的TIP片段能结合LCK并激活STAT5，使CD8+ T细胞在缺乏外源性IL-2时仍保持良好生存与效应功能。在荷瘤小鼠模型中，表达STAT5激活因子的T细胞展现出更强的体内持久性与抗肿瘤效应，且阻断了T细胞耗竭相关分子上调。这一新策略为下一代细胞免疫治疗提供重要补充。


 02.靶点 UBL7
应用：治疗男性不育症（male infertility）的潜在靶点​​
来源：UBL7 is indispensable for spermiogenesis through protecting critical factors from excessive degradation by proteasomes.Nat Commun,2025 Apr 23

    北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院王凤超实验室在《Nature Communications》发表研究，揭示UBL7在精子发生中的作用机制。研究发现，UBL7作为泛素-蛋白酶体系统的“穿梭因子”，通过保护关键底物不被过度降解，确保精子结构正常形成。Ubl7敲除小鼠表现出精子形态异常，如头尾连接器结构混乱等。通过IP-MS等技术，研究团队发现UBL7参与VCP复合体的蛋白质质量控制过程，降低蛋白酶体对底物的降解速率。该研究进一步证明了蛋白质稳态调控对精子后期变形过程的重要性，为理解精子发生机制提供了新见解。


 03.靶点 ARID1A
应用：结直肠癌
来源：ARID1A loss enhances sensitivity to c-MET inhibition by dual targeting of GPX4 and iron homeostasis, inducing ferroptosis.Cell Death Differ,2025 May 14

 
    南方医科大学南方医院和澳门大学健康科学学院的联合研究团队在《Cell Death and Differentiation》上发表研究，揭示了ARID1A缺失与c-MET抑制之间的合成致死效应及其分子机制。研究发现，ARID1A缺失显著提高了c-MET抑制剂对结直肠癌细胞的疗效。机制上，ARID1A和c-MET共同调控转录因子NRF2的活性，进而影响铁死亡关键因子GPX4的表达。ARID1A失活会降低c-MET表达，减少NRF2与GPX4启动子的结合，导致GPX4转录抑制，使细胞依赖残存的c-MET信号维持GPX4表达以逃避铁死亡。此外，ARID1A缺失还会导致细胞内不稳定铁池积累，增强对铁死亡的敏感性。抑制c-MET信号进一步削弱GPX4表达，引发脂质过氧化和谷胱甘肽耗竭，最终诱导铁死亡。这一发现为ARID1A缺失型结直肠癌的精准治疗提供了新的靶向策略。


 04.靶点 ADCY7
应用：无菌性炎症（Sterile Inflammation）
来源：Eukaryotic ADCY7 catalyzes the productionof c-di-AMP to activate the NLRP3inflammasome.Nat Chem Biol,2025 May 26

 

 
    北京大学基础医学院夏朋延、刘小云和中国科学院微生物研究所王硕团队在《Nature Chemical Biology》发表研究，揭示了ADCY7在TLR9诱导的NLRP3炎症小体激活中通过催化生成c-di-AMP发挥关键调控作用。研究通过CRISPR/Cas9筛选发现ADCY7在小鼠原代BMDM细胞中对TLR9诱导的NLRP3炎症小体激活至关重要。ADCY7不仅能催化生成cAMP，还能生成c-di-AMP，后者直接与NLRP3结合，促进炎症小体组装和激活。激活的TLR9可直接结合并激活ADCY7，促使c-di-AMP生成。小鼠模型实验表明，ADCY7缺失可缓解由TLR9激活剂引起的损伤，提高小鼠生存率。这一发现不仅揭示了ADCY7催化c-di-AMP生成调控NLRP3炎症小体活化的新机制，还为无菌性炎症的治疗提供了潜在靶点。


 05.靶点 YTHDF1
应用：延缓衰老和干预年龄相关疾病
来源：YTHDF1 differentiates the contributing roles of mTORC1 in aging.Mol Cell,
2025 Jun 05

 

 
    深圳大学医学部刘宝华团队在《Molecular Cell》杂志上发表研究，揭示了YTHDF1通过调控mTORC1-SREBP2-胆固醇合成通路影响衰老进程的新机制。研究发现，YTHDF1蛋白在衰老细胞和组织中显著减少，其敲除会促进细胞衰老和小鼠早衰。机制上，YTHDF1通过溶酶体膜蛋白LAMP2B锚定TSC2复合体至溶酶体，抑制mTORC1活性，这一功能独立于其经典的m6A阅读功能。YTHDF1缺失导致mTORC1-SREBP2轴过度激活，促进胆固醇合成基因表达，进而加速衰老。该研究不仅为m6A结合蛋白的多功能性提供了新证据，还为延缓衰老和干预年龄相关疾病提供了新靶点。



 06.靶点 HDAC1、HDAC2
应用：肝母细胞瘤（Hepatoblastoma）​​
来源：Divergent WNT signaling and drug sensitivity profiles within hepatoblastoma tumors and organoids.Nat Commun,2024 11 20

 

    中山大学杨跃东教授团队联合重庆大学、华为、新格元生物科技，依托国家超算广州中心“天河星逸”超算系统，在《Nature Communications》发表研究论文，揭示肝母细胞瘤（Hepatoblastoma）中WNT信号通路异质性与药物敏感性的关联。​​ 研究通过单细胞RNA-seq/ATAC-seq和空间转录组学分析，发现肿瘤存在两种分子亚型：1）“胎儿型”肿瘤细胞富集肝脏特异性WNT靶基因（如代谢相关基因），并依赖HNF4A转录调控；2）“胚胎型”肿瘤细胞高表达经典WNT靶基因（如AXIN2, LEF1），且LEF1活性显著。两种亚型对靶向药物敏感性不同：胚胎型对FGFR抑制剂敏感，胎儿型对EGFR抑制剂敏感。值得注意的是，高通量药物筛选发现HDAC抑制剂（如Romidepsin）对所有亚型均表现出强效抗肿瘤活性，提示HDAC1/2是潜在广谱治疗靶点。
 

 07.靶点 GATA3
应用：乳腺癌
来源：GATA3 differentially regulates the transcriptome via zinc finger 2-modulated phase separation.Cell Rep,2025 May 27

 
    南京医科大学附属肿瘤医院陈礼明教授团队在《Cell Reports》发表研究，揭示GATA3通过其DNA结合域中锌指结构域2（ZnF2）调节的相分离差异化调控乳腺癌相关和免疫相关基因表达的新机制。研究发现，GATA3的ZnF2中的精氨酸残基R329和R330是调控相分离的关键位点，其突变显著增加核内凝聚体数量，并破坏其与DNA的相互作用。携带ZnF2缺陷突变的乳腺癌患者预后显著优于野生型。ZnF2突变通过降低组蛋白甲基转移酶SUV39H1的稳定性，减少异染色质标志H3K9me3的沉积，重塑染色质开放状态，促进免疫相关基因转录。这一发现突破了传统“DBD仅锚定染色质”的认知，提出了“DBD双向调控相分离与转录输出”的新范式，为乳腺癌治疗提供了新靶点和理论依据。


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参考文献

 
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