PTH1R：钙磷代谢与骨重塑的核心靶点，引领代谢性骨病治疗新突破

1. PTH1R结构和调控机制

1.1 关键结构域解析

● N端胞外结构域（ECD）

PTH1R的N端ECD较大，负责识别并结合配体（PTH或PTHrP）。这一结构域在初始配体结合中起关键作用，具有高度的灵活性和特异性。

● 7次跨膜结构域（7TMD）

由七个跨膜α螺旋（TM1-TM7）和连接环组成，负责传递激素结合信号，并与G蛋白相互作用。跨膜结构域的构象变化是受体激活的核心，能够触发下游信号转导。

● C端胞内结构域

此外，PTH1R的跨膜螺旋和连接环在配体诱导的受体激活中起关键作用，而ECD与跨膜结构域的协同作用确保了配体结合的高亲和力和信号传递的精确性。

1.2 信号调控

PTH1R在配体（如PTHrP）激活后，可通过多条信号通路介导生理效应：

经典G蛋白依赖通路：

● Gαs/cAMP/PKA通路：激活腺苷酸环化酶（AC），生成cAMP并激活蛋白激酶A（PKA），调控成骨细胞分化和钙磷代谢。

● Gαq/PLC/PKC通路：通过磷脂酶C（PLC）生成二酰甘油（DAG）和肌醇三磷酸（IP3），激活蛋白激酶C（PKC），主要作用于肾脏功能调节。

● Gα12/13/RhoA/PLD通路：调控细胞骨架重组和胞内脂质代谢，影响细胞形态与功能。

β-arrestin非经典通路：

PTH1R与β-arrestin结合后，可激活ERK-1/2/MAPK通路，延长cAMP信号的持续时间，并促进细胞外信号响应。这一通路既可通过G蛋白依赖途径，也可通过G蛋白非依赖的β-arrestin直接激活。

特异性调控机制：

PTH1R的β-arrestin依赖性信号在骨代谢中具有独特作用，例如通过β-arrestin介导的ERK激活，促进成骨细胞合成代谢。值得注意的是，与其他GPCRs（如DP2、GPR17、FFA2）不同，PTH1R的β-arrestin途径即使在缺乏功能性G蛋白的情况下仍能有效激活ERK信号，凸显其信号传导的多样性与灵活性。

图. 配体与PTH1R结合及下游信号通路示意图 ^[1]

2. PTH1R与疾病

● PTH1R与骨质疏松症

PTH1R是骨代谢的核心调控开关 ^[2,3,4]。其间歇性激活通过促进成骨细胞活性和抑制骨硬化蛋白，主导骨形成并轻度调节骨吸收，从而增加骨量，对抗骨质疏松；而其持续性激活则通过显著上调RANKL/OPG比值，强烈刺激破骨细胞骨吸收，导致骨量丢失，引发或加剧骨质疏松。这种信号持续时间的差异决定了其对骨平衡的最终效应。因此，PTH1R是理解骨代谢平衡、骨质疏松发病机制以及开发相关靶向治疗药物的核心分子。

● PTH1R与椎间盘退变

PTH1R在椎间盘退变（IVDD）中呈现显著表达下调，其活性降低程度与人类及动物模型退变严重性正相关。研究表明 ^[5]，低浓度氧化应激（如30 μM TBHP）可短暂上调PTH1R，促进髓核细胞合成Ⅱ型胶原、Sox9等关键基质成分并抑制分解酶（MMP-13/ADAMTS5），发挥代偿性保护作用；而高浓度氧化应激（75 μM TBHP）则导致PTH1R急剧下降，引发细胞外基质代谢失衡并加速退变。这提示PTH1R可能通过调控氧化应激反应与ECM稳态，成为干预IVDD进程的潜在靶点。

● PTH1R与糖尿病肾病

糖尿病肾病是一种常见的糖尿病并发症，研究发现 ^[6]，在链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病小鼠模型中，肾组织中的甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）及其受体PTH1R的表达显著上调。高血糖可通过激活血管紧张素II（Ang II）及其AT1受体通路，促进PTHrP的表达，并可能通过非AT1受体依赖机制上调PTH1R。此外，PTHrP不仅通过自分泌/旁分泌方式影响肾小管上皮细胞增殖和炎症反应，还可能通过核内定位发挥内在调控作用，进而参与糖尿病肾病中肾小球高滤过、肾肥大及蛋白尿的发生发展。研究表明，PTHrP/PTH1R系统的异常激活与糖尿病肾损伤密切相关，提示其可能作为预测早期蛋白尿和疾病进展的重要指标。

● PTH1R与甲状旁腺功能减退症

甲状旁腺功能减退症（Hypoparathyroidism）是一种因甲状旁腺激素分泌不足或作用缺陷导致钙磷代谢紊乱的疾病，其发病机制中，甲状旁腺激素1型受体是关键调控点 ^[7]；当PTH1R功能异常（如受体基因突变、抗体阻断或信号通路下游缺陷）时，甲状旁腺激素无法有效激活该受体及其下游的Gsα/cAMP/PKA信号通路，导致肾脏重吸收钙减少、排磷受阻以及骨钙动员不足等靶器官响应失败，最终引发特征性的低血钙和高血磷。

● PTH1R与乳腺癌

PTH1R作为PTH和PTHrP的共同受体，在乳腺癌骨转移中发挥核心调控作用。Swami等人 ^[8]的研究发现：间歇性PTH治疗通过激活乳腺癌细胞和成骨细胞中的PTH1R信号通路，抑制骨转移形成，其作用依赖于PTH1R在靶细胞中的存在——当乳腺癌细胞或成骨细胞缺失PTH1R时，间歇性PTH治疗无法发挥抗转移效应；PTH1R通过调控骨微环境基因表达（如上调Vcam1、Cxcl12、Flt1等）改变骨-乳腺癌恶性循环，同时抑制PTHrP等促骨溶解因子的表达，从而削弱肿瘤细胞对骨组织的趋向性和定植能力，而PTHrP作为PTH1R的配体，在早期抑制肿瘤进展与晚期促进骨转移中呈现双重作用，最终表明PTH1R介导的信号网络是干预乳腺癌骨转移的关键靶点。

3. PTH1R药物开发现状

3.1 已上市药物

目前，针对PTH1R的已上市药物以多肽激素类似物为主，适应症集中于骨质疏松症及甲状旁腺功能减退症。代表性药物包括：

● 特立帕肽（Teriparatide）：首先获批的PTH1R激动剂，为重组人PTH（1-34）片段，通过间歇性皮下注射激活Gαs/cAMP通路，显著促进成骨细胞介导的骨形成，用于治疗严重骨质疏松症。尽管疗效显著，但其半衰期短、需每日注射及潜在的高钙血症和骨癌风险限制了其长期应用。

eriparatide (Forteo®)

（图片来源：Eli Lilly and Company）

● 阿巴帕肽（Abaloparatide）：选择性PTH1R激动剂，对Gαs信号通路具有更高偏向性，可减少骨吸收相关副作用，临床数据显示其降低高钙血症发生率约50%，获批用于绝经后骨质疏松症。

3.2 在研药物

● 长效PTH类似物：如MT1013，全球首创双靶点多肽激动剂，旨在通过具备成骨生长肽样效应的双重机制来治疗继发性甲状旁腺功能亢进（SHPT），在降低PTH至基线水平的同时，降低低钙血症的发生率，并且改善患者肾性骨病和贫血状况，目前已启动III期临床。

● 激素替代疗法：如MBX 2109，一款每周一次的甲状旁腺激素肽前药，有望成为长效激素替代疗法，于2022年7月获得美国FDA的孤儿药资格，用于治疗慢性甲状旁腺功能减退症（HP），目前处于临床II期试验阶段。

综合来看，PTH1R靶向药物研发呈现多元化趋势，其中，长效化改良主要集中于重组多肽类激素药物（如PTH及其类似物），同时小分子激动剂等新剂型也在快速发展。

4. PTH1R靶向治疗未来展望

PTH1R作为调节钙稳态和骨代谢的核心受体，其功能异常直接关联多种骨代谢疾病和肾脏疾病。靶向PTH1R的药物从早期的特立帕肽发展到阿巴帕肽等新型药物，治疗效果显著。未来研究方向包括开发更加便捷的给药系统、探索信号通路选择性激活的药物以及拓展在肾脏疾病、肝纤维化等领域的应用潜力。靶向PTH1R的精准治疗策略有望在更广泛的疾病领域发挥重要作用。

5. 华美生物PTH1R相关产品

华美生物提供PTH1R相关高质量重组蛋白和抗体，旨在帮助科研工作者进行PTH1R作用机制与临床转化方向的研究：

● PTH1R重组蛋白

Recombinant Human Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor (PTH1R), partial (Active); CSB-MP018988HU

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Macaca fascicularis Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor (PTH1R), partial (Active); CSB-MP018988MOV4

SDS-PAGE

ELISA

Recombinant Rat Parathyroid hormone/parathyroid hormone-related peptide receptor (Pth1r), partial (Active); CSB-MP018988RA2

SDS-PAGE

ELISA

● PTH1R抗体

PTH1R Recombinant Monoclonal Antibody; CSB-RA018988MA1HU

ELISA

ELISA

HPLC

● PTH1R ELISA试剂盒

Human Parathyroid hormone, PTH ELISA Kit

CSB-E06934h