【第43期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

 01.靶点 SLC25A10
应用：前列腺癌
来源：Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

 

    华中科技大学和上海交通大学研究人员在《Cell Death Discovery》发表研究，揭示SLC25A10在前列腺癌中的新致癌作用。研究发现，SLC25A10在前列腺癌组织中显著上调，与不良预后相关。SLC25A10通过与p62直接相互作用，抑制自噬并促进铁死亡的易感性，加剧线粒体功能障碍。破坏SLC25A10/p62/KEAP1/Nrf2信号轴可重新激活自噬并抑制前列腺癌细胞生长。该研究为晚期前列腺癌治疗提供了新的靶向治疗途径。
 

 02.靶点 FGFR4
应用：横纹肌肉瘤
来源：PAX translocations remodel mitochondrial metabolism through altered leucine usage in rhabdomyosarcoma.Cell,2025 May 15

    纽约大学医学院Brian David Dynlacht、Bhargab Kalita及圣裘德儿童研究医院Elizabeth Stewart等在《Cell》发表研究，揭示PAX3/7-FOXO1融合蛋白在肺泡横纹肌肉瘤（ARMS）中的关键作用。研究构建了肌肉祖细胞中表达PAX融合蛋白的模型，发现其通过重塑染色质结构，激活超级增强子驱动关键致癌基因表达，并调控线粒体代谢基因，增强氧化磷酸化活性。研究还发现ARMS肿瘤细胞对亮氨酸代谢的依赖性，限制亮氨酸摄入可抑制肿瘤细胞增殖。此外，FGFR4抑制剂与线粒体翻译抑制剂联合治疗在临床前研究中表现出显著的抗肿瘤效果。


 03.靶点 APOBEC3
应用：乳腺癌
来源：APOBEC3 mutagenesis drives therapy resistance in breast cancer.Nat Genet,2025 May 16

    《Nature Genetics》发表的研究揭示了APOBEC3酶家族在乳腺癌耐药性中的关键作用。通过对3880份乳腺癌患者肿瘤样本的基因组分析，研究人员发现APOBEC3介导的突变是乳腺癌中最普遍的主导突变过程，尤其在转移性乳腺癌中更为常见。实验表明，APOBEC3酶（特别是A3A和A3B）在药物治疗压力下，能加速乳腺癌细胞获得对多种抗癌药物的耐药性。研究还发现，APOBEC3偏好攻击特定基因，如PIK3CA、RB1等，这些基因的突变与耐药性密切相关。此外，APOBEC3的活动可能在治疗前就已存在，其突变特征有望成为预测耐药风险的生物标志物。


 04.靶点 DGAT2
应用：阿尔茨海默病
来源：Amyloid-β induces lipid droplet-mediated microglial dysfunction via the enzyme DGAT2 in Alzheimer's disease.Immunity,2025 May 14

    美国普渡大学Gaurav Chopra研究组和克利夫兰诊所Dimitrios Davalos研究组在《Immunity》发表研究，揭示了阿尔茨海默病（AD）中β-淀粉样蛋白（Aβ）诱导小胶质细胞脂滴（LDs）形成并导致功能障碍的机制。研究发现，Aβ暴露后，小胶质细胞中LDs含量增加，吞噬能力降低。二酰基甘油-酰基转移酶2（DGAT2）是Aβ诱导LDs形成的关键酶，其在AD患者和5xFAD小鼠脑组织中表达升高。抑制DGAT2可恢复小胶质细胞对Aβ的吞噬能力，减少Aβ斑块负荷和神经元损伤，为AD治疗提供了新的潜在靶点。


 05.靶点 THSD4
应用：衰老相关脱发
来源：THSD4 promotes hair growth by facilitating dermal papilla and hair matrix interactions.Theranostics,2025

    重庆大学雷明星教授团队在《Theranostics》发表研究，揭示了THSD4在毛发生长中的作用机制。研究发现，随着衰老，毛乳头（DP）细胞外基质（ECM）中的THSD4表达显著减少，影响毛囊生长。通过皮肤类器官和小鼠模型验证，THSD4通过促进毛发基质细胞增殖和增强上皮-间充质相互作用来促进毛发生长。此外，研究还发现低温暴露可上调THSD4表达，促进老化毛囊中的毛发生长。这一发现为通过调节ECM成分和外部环境因素来解决衰老过程中的脱发问题提供了潜在途径。


 06.靶点 LRRC25
应用：实体瘤
来源：Myeloid-lineage-specific membrane protein LRRC25 suppresses immunity in solid tumor and is a potential cancer immunotherapy checkpoint target.Cell Rep,2025 May 27

    天津医科大学基础医学院蔡志刚教授课题组在《Cell Reports》发表研究，揭示髓系特异膜蛋白LRRC25在肿瘤微环境中的功能。研究发现，LRRC25在髓系免疫细胞中特异性表达，具有促进肿瘤生长的功能。通过构建LRRC25敲除小鼠模型，发现其肿瘤生长受到抑制，表明LRRC25的缺失能恢复肿瘤相关巨噬细胞（TAM）的抗肿瘤功能。单细胞RNA测序分析显示，LRRC25缺失的TAM通过重编程自身属性，指导CD8+ T细胞恢复肿瘤杀伤功能。该研究为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点。


 07.靶点 RING1
应用：感染性炎症疾病
来源：RING1 dictates GSDMD-mediated inflammatory response and host susceptibility to pathogen infection.Cell Death Differ,2025 May 14

    复旦大学李继喜教授团队在《Cell Death & Differentiation》发表研究，揭示RING1通过泛素化降解焦亡关键蛋白GSDMD，调控宿主对病原体感染的炎症反应。研究发现，RING1直接结合GSDMD，催化其K48连接型泛素化修饰，促进其降解，抑制细胞焦亡及炎症因子释放。动物实验表明，RING1缺失加剧脂多糖诱导的败血症死亡率，升高沙门氏菌感染后脾脏细菌载量，且在结核杆菌感染模型中加重肺部炎症扩散。利用小分子抑制剂阻断RING1活性，证实其通过降解GSDMD调控焦亡的分子机制，为靶向干预提供了实验依据。


 08.靶点 FGF21
应用：代谢功能障碍相关脂肪性肝炎
来源：FGF21 reverses MASH through coordinatedactions on the CNS and liver.Cell Metab,2025 May 13

 

    美国爱荷华大学Matthew J. Potthoff团队在《Cell Metabolism》发表研究，揭示成纤维细胞生长因子21（FGF21）通过脑肝轴逆转代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）的机制。研究发现，FGF21通过作用于中枢神经系统中的谷氨酸能神经元和肝细胞，降低肝脏甘油三酯和胆固醇水平，逆转肝纤维化。具体而言，FGF21通过增加肝脏交感神经活动，减少从头脂肪生成，降低肝脏甘油三酯水平。这一发现为MASH的治疗提供了新思路，表明FGF21通过协同作用于大脑和肝脏来改善MASH症状。


 09.靶点 IGFBP7
应用：慢性肾脏病
来源：Renal tubular epithelial IGFBP7 interacts with PKM2 to drive renal lipid accumulation and fibrosis.Mol Ther,2025 May 08

    安徽医科大学孟晓明教授团队在《Molecular Therapy》发表研究，揭示IGFBP7在慢性肾脏病（CKD）中的作用机制。研究发现，IGFBP7在肾小管上皮细胞中通过靶向结合丙酮酸激酶M2（PKM2）并促进其乙酰化入核，激活SREBP1依赖性脂质生成，推动肾脏纤维化。团队构建的IGFBP7敲除小鼠模型显示，IGFBP7缺失可减轻肾纤维化，而其表达恢复则加剧纤维化。此外，研究还发现哮喘药物沙美特罗可拮抗IGFBP7功能，减轻纤维化。这一发现为靶向IGFBP7治疗CKD提供了理论依据。


 10.靶点 METTL3
应用：胃癌
来源：METTL3 inhibition restores PD-L1 expression and CD8+ T-cell cytotoxic function in immunotherapy treated gastric cancer.Cancer Immunol Res,2025 Apr 29

 

    甘肃中医药大学刘永琦教授团队在《Cancer Immunology Research》发表研究，揭示METTL3在胃癌免疫治疗中的作用。研究发现，METTL3通过m6A-YTHDF2轴负向调控PD-L1表达，抑制METTL3可恢复CD8+ T细胞的浸润和杀伤能力。通过敲低、过表达或抑制胃癌细胞中的METTL3，研究证实其对PD-L1表达的负调控作用，并通过表观遗传学方法证明METTL3介导PD-L1 mRNA的3′-UTR区m6A修饰，诱导其降解。临床胃癌组织芯片分析显示，PD-L1表达与METTL3、YTHDF2呈显著负相关。在荷瘤小鼠体内，METTL3抑制剂STM2457与PD-1单抗联合重塑了肿瘤微环境，显著抑制肿瘤生长，并上调PD-L1表达及促进CD8+ T细胞浸润。该研究为胃癌抗PD-1/PD-L1免疫疗法提供了新的思路与方法。


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参考文献
[1]Mitochondrial SLC25A10 promotes prostate cancer progression by inhibiting ferritinophagy.Cell Death Discov,2025 May 20

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