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公司新闻/正文
内皮素A受体（EDNRA）：疾病血管重塑、肿瘤侵袭及代谢调控的关键靶点
183 人阅读发布时间：2025-05-30 11:00
1. 关于EDNRA
内皮素A受体（Endothelin Receptor Type A, EDNRA）属于G蛋白偶联受体（GPCR）家族，主要在内皮细胞和平滑肌细胞中表达，是内皮素-1（ET-1）的主要受体之一。ET-1通过与EDNRA结合，介导血管收缩、细胞增殖和炎症反应等生理过程 [1]。EDNRA 在心血管系统发育和稳态维持中起关键作用，其异常表达与多种疾病的发生发展密切相关，如高血压、动脉粥样硬化、颅内动脉瘤（IA）等 [2]。
2. EDNRA的作用机制
2.1 配体结合与受体激活
EDNRA对ET-1和ET-2具有高亲和力，与ET-3的结合力较弱 [3]。受体激活后通过偶联Gq蛋白，激活磷脂酶C（PLC-IP3 途径，导致细胞内钙浓度升高，进而调控血管平滑肌收缩和细胞增殖 [4]。此外，EDNRA还可通过β-arrestin依赖的途径激活丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路，参与细胞迁移和炎症反应 [5]。
2.2 基因多态性与结构变异
单核苷酸多态性（SNP）：EDNRA基因的rs1878406 C>T多态性与大动脉粥样硬化性中风风险增加相关，TT基因型通过降低受体功能导致血管平滑肌细胞增殖失调 [6]。rs5333 T等位基因被发现是脑出血的保护因素，而rs5351 A等位基因则与发病风险正相关 [7]。
拷贝数变异（CNV）：山羊中EDNRA基因所在的1 Mb基因组区域重复扩增与毛色表型相关，拷贝数增加导致受体过度表达，可能通过竞争性结合ET-3干扰EDNRB信号，影响黑色素细胞发育 [8]。
2.3 非编码 RNA 调控
微小RNA（miRNA）通过靶向EDNRA mRNA调控其表达。例如，miR-342-3p通过结合EDNRA的3'UTR抑制其翻译，从而缓解深静脉血栓（DVT）中的血管炎症和血栓形成 [9]；miR-1929-3p通过下调EDNRA抑制NLRP3炎症小体激活，减轻高血压血管重塑 [10]。
3. EDNRA相关信号通路
3.1 经典Gq/PLC/钙信号通路
EDNRA激活后通过Gq蛋白激活PLC，生成三磷酸肌醇（IP3）和二酰甘油（DAG），IP3诱导内质网释放Ca2+，导致血管平滑肌收缩和细胞增殖。此通路在高血压和动脉粥样硬化中被显著激活 [11]。
3.2 β-arrestin/MAPK通路
EDNRA与β-arrestin结合后，激活细胞外信号调节激酶（ERK）和p38 MAPK，促进血管平滑肌细胞表型转换（如从收缩型向合成型转变），参与血管重塑。在结直肠癌中，该通路通过激活STAT3磷酸化促进肿瘤进展 [5]。
3.3 与其他受体的交互作用
EDNRA与EDNRB在血管稳态中存在拮抗作用：EDNRA介导收缩和增殖，而EDNRB通过释放一氧化氮（NO）介导舒张。在肺动脉高压模型中，抑制EDNRA可增强EDNRB的保护性作用 [12]。
4. 相关疾病
4.1 心血管疾病
- 高血压与血管重塑： 过度表达通过激活NLRP3炎症小体，加剧高血压引起的血管平滑肌细胞增殖和血管壁增厚 [13]。在小鼠模型中，EDNRA基因缺失可减轻压力超负荷诱导的心肌重塑 [14]。
- 颅内动脉瘤（IA）： 基因rs1878406多态性与IA风险正相关，携带T等位基因的个体血管壁弹性降低，易受血流动力学损伤。敲除EDNRA可抑制小鼠IA的形成 [15]。
4.2 代谢性疾病与炎症
在深静脉血栓(DVT)中，EDNRA通过上调炎症因子(如TNF-α、IL-6)促进血管内皮损伤，而miR-342-3p通过抑制EDNRA减轻血栓形成 [12]。此外，EDNRA在肥胖和糖尿病相关血管并发症中表达升高，参与血管内皮功能障碍。
4.3 肿瘤与其他疾病
结直肠癌中，EDN1/EDNRA/β-arrestin轴通过激活STAT3磷酸化，促进肿瘤细胞增殖和侵袭 [5]。在皮肤色素异常疾病中，EDNRA拷贝数变异通过竞争结合ET-3，干扰EDNRB介导的黑色素细胞发育，导致毛色变白 [8]。
5. 药物研究进展
目前，以EDNRA为靶点的药物研发主要集中在肾病和心血管领域，已有多款小分子药物批准上市。2/3期管线药物（如SC-0062、司帕生坦）显示出显著降低蛋白尿的潜力，未来可能填补未满足的临床需求。选择性EDNRA/ETA拮抗剂和联合疗法是降低副作用的关键方向。此外，亦有部分抗体管线在研，适应为肿瘤或肺动脉、肺纤维化等，部分在研管线列举如下表：
| 药物 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
| 吉他格株单抗 | 单克隆抗体 | 肺动脉高压 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 临床2期 |
| Patecibart | 单克隆抗体 | 肿瘤 | - | 临床阶段不明 |
| GMA-306 | 双特异性抗体 | 肺动脉高压 | 肺纤维化 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 临床前 |
| HH-103 | 单克隆抗体 | 实体瘤 | Hedgehog Co., Ltd. | 临床前 |
| WO2022262733 | 双特异性抗体 | 肿瘤 | 鸿运华宁（杭州）生物医药有限公司 | 药物发现 |
6. EDNRA相关产品
华美生物提供EDNRA相关高质量重组蛋白和抗体，旨在帮助科研工作者进行EDNRA作用机制与临床转化方向的研究：
● EDNRA重组蛋白
Recombinant Human Endothelin-1 receptor (EDNRA)-VLPs (Active); CSB-MP007403HU
● EDNRA抗体
EDNRA (Getagozumab) Recombinant Monoclonal Antibody
CSB-RA007403MA3HU
Applications: ELISA
EDNRA Antibody
CSB-PA299262
Applications: ELISA,WB,IHC
参考文献：
[1] Davenport AP, et al. Endothelin. Pharmacol Rev. 2016;68(3):357-418.
[2] Zeng Y, et al. Associations of EDNRA and EDNRB polymorphisms with intracerebral hemorrhage. World Neurosurg. 2019;130:e804-e814.
[3] Braasch I, et al. The endothelin system: evolution of vertebrate-specific ligand-receptor interactions by three rounds of genome duplication. Mol Biol Evol. 2009;26(4):783-799.
[4] Yanagisawa M, et al. A novel potent vasoconstrictor peptide produced by vascular endothelial cells. Nature. 1988;332(6163):411-415.
[5] Li X, et al. The EDN1/EDNRA/β-arrestin axis promotes colorectal cancer progression by regulating STAT3 phosphorylation. Oncogene. 2023; doi:10.1038/s41388-023-02620-5.
[6] Wei W, et al. EDNRA Gene rs1878406 Polymorphism is Associated With Susceptibility to Large Artery Atherosclerotic Stroke. Front Genet. 2022;12:783074.
[7] Zhang L, Sui R. Effect of SNP polymorphisms of EDN1, EDNRA, and EDNRB gene on ischemic stroke. Cell Biochem Biophys. 2014;70(2):233-239.
[8] Menzi F, et al. Genomic amplification of the caprine EDNRA locus might lead to a dose dependent loss of pigmentation. Sci Rep. 2016;6:28438.
[9] Pan Z, et al. MicroRNA-342-3p Loaded by Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells-derived Exosomes Attenuates Deep Vein Thrombosis by Downregulating EDNRA. Preprints. 2021; doi:10.21203/rs.3.rs-764341/v1.
[10] Zhou W, et al. MicroRNA-1929-3p participates in murine cytomegalovirus-induced hypertensive vascular remodeling through Ednra/NLRP3 inflammasome activation. Int J Mol Med. 2021;47(2):719-731.
[11] Lampmann T, et al. Experimental Induction of Intracranial Aneurysms in Rats: A New Model Utilizing a Genetic Modification within the EDNRA Gene. Brain Sci. 2022;12(9):1239.
[12] Mercier O, et al. Endothelin A receptor blockade improves regression of flow-induced pulmonary vasculopathy in piglets. J Thorac Cardiovasc Surg. 2010;140(3):677-683.
[13] Zhou W, et al. MicroRNA-1929-3p participates in murine cytomegalovirus-induced hypertensive vascular remodeling through Ednra/NLRP3 inflammasome activation. Int J Mol Med. 2022;49(1):27.
[14] Zhang Y, et al. miR-1929-3p Overexpression Alleviates Murine Cytomegalovirus-Induced Hypertensive Myocardial Remodeling by Suppressing Ednra/NLRP3 Inflammasome Activation. 2022; doi:10.3390/ijms23158409.
[15] Yasuno K, et al. Common variant near the endothelin receptor type A (EDNRA) gene is associated with intracranial aneurysm risk. Proc Natl Acad Sci U S A. 2011;108(49):19707-19712.