【第40期】前沿靶点速递：每周医学研究精选
01.靶点 HDAC3
应用：女性不孕症
来源：Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM.J Biol Chem,2025 Mar
02.靶点 Bmal1
应用：炎症性肠病（IBD）
来源：Genetic disruption of the circadian gene Bmal1 in the intestinal epithelium reduces colonic inflammation.EMBO Rep,2025 Apr 30
广州国家实验室陈晔光团队在《EMBO Reports》发表研究，揭示节律基因 _Bmal1_ 在肠道炎症中的作用机制。研究发现，_Bmal1_ 在肠上皮细胞中通过激活凋亡相关基因的表达，促进细胞凋亡并加剧肠道炎症，特别是在昼夜节律的静息期（ZT0）其表达达到峰值，导致肠炎症状更严重。通过在小鼠中特异性敲除 _Bmal1_ 或使用小分子激动剂SR9009抑制其表达，可显著减轻肠炎症状。该研究不仅阐明了 _Bmal1_ 在肠炎中的促炎机制，还为炎症性肠病（IBD）的治疗提供了新的潜在靶点，并提示结合生物钟规律制定给药方案可能提升疗效。
03.靶点 SPATA5/AFG2A
应用：神经发育障碍、核糖体病
来源：Cryo-EM structure of the AAA+ SPATA5 complex and its role in human cytoplasmic pre-60S maturation.Nat Commun,2025 Apr 23
北京大学高宁课题组在《Nature Communications》发表研究，解析了人源SPATA5复合物的高分辨率冷冻电镜结构，并揭示其在核糖体大亚基组装中的关键作用。研究发现，SPATA5复合物通过其独特的NTD环与pre-60S核糖体结合，解离组装因子RLP24，促进核糖体成熟。此外，SPATA5蛋白的Walker A基序存在亚磺酸化修饰，暗示其功能可能受细胞氧化还原通路调控。该研究不仅阐明了SPATA5复合物在核糖体组装中的分子机制，还为理解相关遗传疾病的致病机制提供了理论基础。
04.靶点 PRPS2
应用：肺腺癌
来源：PRPS2 enhances RNA m6A methylation by stimulating SAM synthesis through enzyme dependent and independent mechanisms.Nat Commun,2025 Apr 28
上海交通大学张良、余健秀教授及复旦大学附属中山医院汪灏团队在《Nature Communications》发表研究，揭示了肺腺癌细胞中嘌呤从头合成途径关键酶PRPS2通过酶活和非酶活途径促进RNA m⁶A修饰的新机制。研究发现，PRPS2在肺腺癌中高表达且与预后负相关。PRPS2通过其酶活功能解除GDP的反馈抑制，促进ATP超量合成；同时，其非酶活功能可增加SAM合成酶MAT2A的稳定性，上调RNA m⁶A修饰，从而促进肿瘤细胞增殖和迁移。该研究为理解肿瘤代谢与表观遗传修饰的相互作用提供了新视角，并为开发新型抗肿瘤药物奠定了基础。
05.靶点 CD36
应用：前列腺癌
来源：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras.Cell,
2025 Apr 14
德克萨斯大学圣安东尼奥健康医学中心李宏宇、杜克大学林慧观和阿肯色大学秦志强等学者在《Cell》发表研究，揭示了大分子药物进入细胞膜的主要机制。研究发现，CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子跨膜吸收的主要机制。基于此，研究团队提出了“内吞药物化学”（CEMC）策略，通过设计药物分子使其更有效地结合CD36，显著提升了大分子药物的细胞摄取能力和抗肿瘤活性。此外，研究还发现CD36表达水平与前列腺癌患者对PROTAC疗法的反应密切相关。这一发现为药物设计提供了新的思路，有望突破传统药物研发的限制。
06.靶点 CXCL13
应用：治疗猪圆环病毒2型（PCV2）感染及相关病毒性疾病的潜在靶点
来源：Host genetic variation governs PCV2 susceptibility through CXCL13 and ELK1-mediated immune regulation.Int J Biol Macromol,2025 Apr 21
中山大学孙力涛团队联合多家科研机构在《International Journal of Biological Macromolecules》发表研究，揭示了宿主遗传变异调控病毒易感性的分子机制。研究发现，CXCL13基因启动子区域的单核苷酸多态性（SNP）g.-1014G>A是决定猪圆环病毒2型（PCV2）易感性的关键遗传标记。携带G等位基因的个体通过增强CXCL13表达，抑制病毒复制并减轻病理损伤，而A等位基因则削弱这一保护效应。研究进一步揭示，转录因子ELK1通过与g.-1014G位点结合激活CXCL13转录，CXCL13则通过激活抗病毒基因网络和阻断病毒诱导的细胞凋亡来抵御PCV2。该研究为抗病育种和病毒防控提供了重要理论依据。
07.靶点 FABP4
应用：治疗肥胖相关妊娠期子宫收缩功能障碍的潜在靶点
来源：FABP4 as a Mediator of Lipid Metabolism and Pregnant Uterine Dysfunction in Obesity.Adv Sci (Weinh),2025 Apr 07
安徽医科大学曹云霞和尹宗智教授团队在《Advanced Science》发表研究，揭示了脂肪酸结合蛋白4（FABP4）在肥胖孕妇子宫平滑肌功能障碍中的调控机制。研究发现，肥胖孕妇、高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及棕榈酸处理的子宫平滑肌细胞中FABP4水平显著升高，导致脂质堆积、线粒体功能障碍和子宫收缩力下降。FABP4通过削弱线粒体相关膜（MAMs）的耦联，减少钙离子流动，抑制子宫收缩。通过AAV载体提高正常饮食小鼠子宫中FABP4水平可模拟肥胖小鼠的子宫收缩障碍，而FABP4敲低则可恢复子宫收缩功能。该研究为改善肥胖孕妇的分娩结局提供了潜在治疗靶点。
08.靶点 ALPK1
应用：治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）及克隆性造血相关疾病（如CHIP）的核心靶点
来源：Microbial metabolite drives ageing-related clonal
haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
美国辛辛那提儿童医院的研究团队在《Nature》发表研究，揭示了先天免疫受体ALPK1在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）发病中的重要作用。研究发现，细菌的核苷七碳糖分子ADP-heptose（ADP-庚糖）在人体血液中的含量随年龄增长而增加，并在MDS、CHIP和IBD患者中含量更高。ADP-heptose通过激活ALPK1诱发炎症反应，增强白血病前期造血干细胞的扩增能力，导致疾病进展。研究还发现，MDS患者中ALPK1表达量越高，预后越差。靶向抑制ALPK1显示出治疗这些疾病的潜力。
09.靶点 GID4
应用：治疗癌症（尤其是BRD4依赖性肿瘤）的核心靶点
来源：Design of PROTACs utilizing the E3 ligase GID4 for targeted protein degradation.Nat Struct Mol Biol,2025 Apr 28
天津医科大学董城、石磊、陈东星、谢松波团队在《Nature Structural & Molecular Biology》发表研究，首次将E3连接酶GID4应用于PROTAC分子设计。研究团队设计了基于GID4的PROTAC分子，实现了多个致病蛋白的靶向降解，并解析了GID4-PROTAC-BRD4三元复合物的晶体结构，揭示了其分子机制。在此基础上，他们开发了高效降解剂NEP162，成功实现了BET家族蛋白BRD4的精准清除。该研究不仅扩展了PROTAC可用的E3连接酶库，还为开发高效降解剂提供了新的策略和工具。
10.靶点 WDR5
应用：治疗滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）的核心靶点
来源：Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma.Sci Adv,2025 Apr 25
2025年4月24日，杜克大学王刚教授和蔡玲教授团队在《Science Advances》发表研究论文，报道了靶向WDR5的PROTAC降解剂治疗滑膜肉瘤的新策略。滑膜肉瘤是一种罕见且侵袭性强的软组织肉瘤，由特征性融合基因SS18::SSX驱动。研究发现，滑膜肉瘤细胞对WDR5高度依赖，靶向降解WDR5的PROTAC降解剂MS67能显著抑制滑膜肉瘤细胞增殖，降低其靶基因表达，并激活P53通路，最终杀伤肿瘤细胞。体内实验表明，MS67可抑制滑膜肉瘤异种移植瘤生长，延长小鼠存活时间，且未见明显毒副作用。该研究为滑膜肉瘤的精准治疗提供了新思路。
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参考文献
[1] Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM.J Biol Chem,2025 Mar
应用：女性不孕症
来源：Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM.J Biol Chem,2025 Mar
图源：10.1016/j.jbc.2025.108287[1]
厦门大学王海滨教授团队与中国农业大学王超教授团队在《Journal of Biological Chemistry》发表研究，揭示了排卵卵泡颗粒细胞中组蛋白去乙酰化酶3（HDAC3）在卵母细胞成熟障碍中的关键作用。研究发现，不育女性患者排卵卵泡颗粒细胞中HDAC3表达水平显著高于正常女性，且HDAC3异常高表达会阻断促黄体激素（LH）诱导的颗粒细胞基因表达谱重塑，导致卵母细胞成熟和排卵受阻。机制研究表明，HDAC3通过下调组蛋白H3K14和H3K27的乙酰化修饰，抑制LH对颗粒细胞基因表达的调控。此外，研究团队通过体外添加HDAC3抑制剂（HDACi 4b），成功促进了卵母细胞体外成熟，并提高了受精后的囊胚发育能力，为不育患者的治疗提供了新的潜在策略。02.靶点 Bmal1
应用：炎症性肠病（IBD）
来源：Genetic disruption of the circadian gene Bmal1 in the intestinal epithelium reduces colonic inflammation.EMBO Rep,2025 Apr 30
图源：10.1038/s44319-025-00464-y[2]
广州国家实验室陈晔光团队在《EMBO Reports》发表研究，揭示节律基因 _Bmal1_ 在肠道炎症中的作用机制。研究发现，_Bmal1_ 在肠上皮细胞中通过激活凋亡相关基因的表达，促进细胞凋亡并加剧肠道炎症，特别是在昼夜节律的静息期（ZT0）其表达达到峰值，导致肠炎症状更严重。通过在小鼠中特异性敲除 _Bmal1_ 或使用小分子激动剂SR9009抑制其表达，可显著减轻肠炎症状。该研究不仅阐明了 _Bmal1_ 在肠炎中的促炎机制，还为炎症性肠病（IBD）的治疗提供了新的潜在靶点，并提示结合生物钟规律制定给药方案可能提升疗效。
03.靶点 SPATA5/AFG2A
应用：神经发育障碍、核糖体病
来源：Cryo-EM structure of the AAA+ SPATA5 complex and its role in human cytoplasmic pre-60S maturation.Nat Commun,2025 Apr 23
图源：10.1038/s41467-025-58894-0[3]
北京大学高宁课题组在《Nature Communications》发表研究，解析了人源SPATA5复合物的高分辨率冷冻电镜结构，并揭示其在核糖体大亚基组装中的关键作用。研究发现，SPATA5复合物通过其独特的NTD环与pre-60S核糖体结合，解离组装因子RLP24，促进核糖体成熟。此外，SPATA5蛋白的Walker A基序存在亚磺酸化修饰，暗示其功能可能受细胞氧化还原通路调控。该研究不仅阐明了SPATA5复合物在核糖体组装中的分子机制，还为理解相关遗传疾病的致病机制提供了理论基础。
04.靶点 PRPS2
应用：肺腺癌
来源：PRPS2 enhances RNA m6A methylation by stimulating SAM synthesis through enzyme dependent and independent mechanisms.Nat Commun,2025 Apr 28
图源：10.1038/s41467-025-59119-0[4]
上海交通大学张良、余健秀教授及复旦大学附属中山医院汪灏团队在《Nature Communications》发表研究，揭示了肺腺癌细胞中嘌呤从头合成途径关键酶PRPS2通过酶活和非酶活途径促进RNA m⁶A修饰的新机制。研究发现，PRPS2在肺腺癌中高表达且与预后负相关。PRPS2通过其酶活功能解除GDP的反馈抑制，促进ATP超量合成；同时，其非酶活功能可增加SAM合成酶MAT2A的稳定性，上调RNA m⁶A修饰，从而促进肿瘤细胞增殖和迁移。该研究为理解肿瘤代谢与表观遗传修饰的相互作用提供了新视角，并为开发新型抗肿瘤药物奠定了基础。
05.靶点 CD36
应用：前列腺癌
来源：CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras.Cell,
2025 Apr 14
图源：10.1016/j.cell.2025.03.036[5]
德克萨斯大学圣安东尼奥健康医学中心李宏宇、杜克大学林慧观和阿肯色大学秦志强等学者在《Cell》发表研究，揭示了大分子药物进入细胞膜的主要机制。研究发现，CD36介导的内吞作用是大分子药物和极性分子跨膜吸收的主要机制。基于此，研究团队提出了“内吞药物化学”（CEMC）策略，通过设计药物分子使其更有效地结合CD36，显著提升了大分子药物的细胞摄取能力和抗肿瘤活性。此外，研究还发现CD36表达水平与前列腺癌患者对PROTAC疗法的反应密切相关。这一发现为药物设计提供了新的思路，有望突破传统药物研发的限制。
06.靶点 CXCL13
应用：治疗猪圆环病毒2型（PCV2）感染及相关病毒性疾病的潜在靶点
来源：Host genetic variation governs PCV2 susceptibility through CXCL13 and ELK1-mediated immune regulation.Int J Biol Macromol,2025 Apr 21
图源：10.1016/j.ijbiomac.2025.143170[6]
中山大学孙力涛团队联合多家科研机构在《International Journal of Biological Macromolecules》发表研究，揭示了宿主遗传变异调控病毒易感性的分子机制。研究发现，CXCL13基因启动子区域的单核苷酸多态性（SNP）g.-1014G>A是决定猪圆环病毒2型（PCV2）易感性的关键遗传标记。携带G等位基因的个体通过增强CXCL13表达，抑制病毒复制并减轻病理损伤，而A等位基因则削弱这一保护效应。研究进一步揭示，转录因子ELK1通过与g.-1014G位点结合激活CXCL13转录，CXCL13则通过激活抗病毒基因网络和阻断病毒诱导的细胞凋亡来抵御PCV2。该研究为抗病育种和病毒防控提供了重要理论依据。
07.靶点 FABP4
应用：治疗肥胖相关妊娠期子宫收缩功能障碍的潜在靶点
来源：FABP4 as a Mediator of Lipid Metabolism and Pregnant Uterine Dysfunction in Obesity.Adv Sci (Weinh),2025 Apr 07
图源：10.1002/advs.202501077[7]
安徽医科大学曹云霞和尹宗智教授团队在《Advanced Science》发表研究，揭示了脂肪酸结合蛋白4（FABP4）在肥胖孕妇子宫平滑肌功能障碍中的调控机制。研究发现，肥胖孕妇、高脂饮食诱导的肥胖小鼠以及棕榈酸处理的子宫平滑肌细胞中FABP4水平显著升高，导致脂质堆积、线粒体功能障碍和子宫收缩力下降。FABP4通过削弱线粒体相关膜（MAMs）的耦联，减少钙离子流动，抑制子宫收缩。通过AAV载体提高正常饮食小鼠子宫中FABP4水平可模拟肥胖小鼠的子宫收缩障碍，而FABP4敲低则可恢复子宫收缩功能。该研究为改善肥胖孕妇的分娩结局提供了潜在治疗靶点。
08.靶点 ALPK1
应用：治疗骨髓增生异常综合征（MDS）、急性髓系白血病（AML）及克隆性造血相关疾病（如CHIP）的核心靶点
来源：Microbial metabolite drives ageing-related clonal
haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
图源：10.1038/s41586-025-08938-8[8]
美国辛辛那提儿童医院的研究团队在《Nature》发表研究，揭示了先天免疫受体ALPK1在骨髓增生异常综合征（MDS）和急性髓系白血病（AML）发病中的重要作用。研究发现，细菌的核苷七碳糖分子ADP-heptose（ADP-庚糖）在人体血液中的含量随年龄增长而增加，并在MDS、CHIP和IBD患者中含量更高。ADP-heptose通过激活ALPK1诱发炎症反应，增强白血病前期造血干细胞的扩增能力，导致疾病进展。研究还发现，MDS患者中ALPK1表达量越高，预后越差。靶向抑制ALPK1显示出治疗这些疾病的潜力。
09.靶点 GID4
应用：治疗癌症（尤其是BRD4依赖性肿瘤）的核心靶点
来源：Design of PROTACs utilizing the E3 ligase GID4 for targeted protein degradation.Nat Struct Mol Biol,2025 Apr 28
图源：10.1038/s41586-025-08938-8[9]
天津医科大学董城、石磊、陈东星、谢松波团队在《Nature Structural & Molecular Biology》发表研究，首次将E3连接酶GID4应用于PROTAC分子设计。研究团队设计了基于GID4的PROTAC分子，实现了多个致病蛋白的靶向降解，并解析了GID4-PROTAC-BRD4三元复合物的晶体结构，揭示了其分子机制。在此基础上，他们开发了高效降解剂NEP162，成功实现了BET家族蛋白BRD4的精准清除。该研究不仅扩展了PROTAC可用的E3连接酶库，还为开发高效降解剂提供了新的策略和工具。
10.靶点 WDR5
应用：治疗滑膜肉瘤（Synovial Sarcoma, SS）的核心靶点
来源：Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma.Sci Adv,2025 Apr 25
图源：10.1126/sciadv.ads7876[10]
2025年4月24日，杜克大学王刚教授和蔡玲教授团队在《Science Advances》发表研究论文，报道了靶向WDR5的PROTAC降解剂治疗滑膜肉瘤的新策略。滑膜肉瘤是一种罕见且侵袭性强的软组织肉瘤，由特征性融合基因SS18::SSX驱动。研究发现，滑膜肉瘤细胞对WDR5高度依赖，靶向降解WDR5的PROTAC降解剂MS67能显著抑制滑膜肉瘤细胞增殖，降低其靶基因表达，并激活P53通路，最终杀伤肿瘤细胞。体内实验表明，MS67可抑制滑膜肉瘤异种移植瘤生长，延长小鼠存活时间，且未见明显毒副作用。该研究为滑膜肉瘤的精准治疗提供了新思路。
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| 靶点 | 重组蛋白 | 货号 |
| ALPK1 | Recombinant Human Alpha-protein kinase 1 (ALPK1), partial | CSB-BP836286HU |
| Bmal1 | Recombinant Mouse Basic helix-loop-helix ARNT-like protein 1 (Bmal1) | CSB-EP895734MO |
| CD36 | Recombinant Human Platelet glycoprotein 4 (CD36)-VLPs, Fluorescent | CSB-MP004927HU |
| CXCL13 | Recombinant Human C-X-C motif chemokine 13 protein (CXCL13), partial | CSB-EP006243HU1 |
| FABP4 | Recombinant Human Fatty acid-binding protein, adipocyte (FABP4) | CSB-EP007945HU |
| GID4 | Recombinant Human Uncharacterized protein C17orf39 (C17orf39) | CSB-MP810276HU |
| HDAC3 | Recombinant Human Histone deacetylase 3 (HDAC3) | CSB-EP010239HU |
| PRPS2 | Recombinant Human Ribose-phosphate pyrophosphokinase 2 (PRPS2) | CSB-MP018779HU |
| AFG2A | Recombinant Human ATPase family gene 2 protein homolog A (AFG2A), partial | CSB-YP854090HU |
| WDR5 | Recombinant Human WD repeat-containing protein 5 (WDR5) | CSB-EP026038HU |
参考文献
[1] Pathogenic mechanism of abnormal expression of HDAC3 in ovulatory granulosa cells inducing oocyte maturation disorder and its application in IVM.J Biol Chem,2025 Mar
[2]Genetic disruption of the circadian gene Bmal1 in the intestinal epithelium reduces colonic inflammation.EMBO Rep,2025 Apr 30
[3]Cryo-EM structure of the AAA+ SPATA5 complex and its role in human cytoplasmic pre-60S maturation.Nat Commun,2025 Apr 23
[4]PRPS2 enhances RNA m6A methylation by stimulating SAM synthesis through enzyme dependent and independent mechanisms.Nat Commun,2025 Apr 28
[5]CD36-mediated endocytosis of proteolysis-targeting chimeras.Cell,2025 Apr 14
[6]Host genetic variation governs PCV2 susceptibility through CXCL13 and ELK1-mediated immune regulation.Int J Biol Macromol,2025 Apr 21
[7]FABP4 as a Mediator of Lipid Metabolism and Pregnant Uterine Dysfunction in Obesity.Adv Sci (Weinh),2025 Apr 07
[8]Microbial metabolite drives ageing-related clonal
haematopoiesis via ALPK1.Nature,2025 Apr 23
[9]Design of PROTACs utilizing the E3 ligase GID4 for targeted protein degradation.Nat Struct Mol Biol,2025 Apr 28
[10]Pharmacologic degradation of WDR5 suppresses oncogenic activities of SS18::SSX and provides a therapeutic of synovial sarcoma.Sci Adv,2025 Apr 25
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