CEACAM1：多功能细胞黏附分子，肿瘤与免疫调控研究新靶点

1. CEACAM1的背景介绍

1.1 结构特点

CEACAM1是一种跨膜糖蛋白，由可变数量的细胞外Ig样结构域、跨膜区和细胞质尾组成。其细胞质尾存在长（L）和短（S）两种形式，长细胞质尾包含两个免疫受体酪氨酸抑制基序（ITIM），能够招募src同源结构域包含的磷酸酶1（SHP-1）等信号分子，参与负向信号调节；短细胞质尾则缺乏可磷酸化的酪氨酸残基，功能与长细胞质尾有所差异 ^[1]。不同物种的CEACAM1在结构上虽有一定的保守性，但也存在一些差异，例如人类白细胞主要表达长细胞质尾的CEACAM1，而啮齿动物白细胞同时表达长、短细胞质尾的CEACAM1 ^[2]。细胞外Ig样结构域赋予了CEACAM1与其他分子相互识别和结合的能力，为其发挥多种生物学功能奠定了基础。

1.2 表达分布

CEACAM1在上皮细胞、内皮细胞、造血细胞等多种细胞类型中均有表达。其在不同组织和细胞中的表达水平和异构体比例存在差异，例如在正常成人肠道中，CEACAM1主要定位于上皮细胞膜面向管腔的一侧，而在胚胎肠道和结肠肿瘤中，其定位则在相邻细胞的细胞膜上。在白细胞中，人类粒细胞、B淋巴细胞和T淋巴细胞表达CEACAM1，且人类粒细胞还表达GPI-连接的CEACAM6和CEACAM8，而啮齿动物的相应细胞则同时表达CEACAM1的长、短细胞质尾异构体。

2. CEACAM1的研究机制

2.1 细胞黏附功能

CEACAM1可介导细胞间的黏附作用，包括同型黏附和异型黏附。同型黏附通过N-结构域之间的相互作用实现，参与细胞间的识别和连接，对维持组织的正常结构和功能具有重要意义。异型黏附则涉及CEACAM1与其他细胞表面分子的相互作用，例如其与E-selectin通过表达唾液酸化的Lewisx抗原相互作用，参与白细胞的迁移和定位。在肿瘤细胞中，CEACAM1的异常表达可能影响肿瘤细胞的黏附特性，进而影响肿瘤的侵袭和转移。

2.2 受体功能

CEACAM1作为多种微生物的受体，在病原体感染过程中发挥重要作用。例如，它是小鼠肝炎病毒的受体，也是人类淋病奈瑟菌、脑膜炎奈瑟菌、流感嗜血杆菌以及大肠杆菌和沙门氏菌等多种细菌的受体。病原体与CEACAM1结合后，可引发细胞内的信号转导，影响细胞的功能和免疫反应。此外，CEACAM1还可能通过与其他未知配体的结合，参与更多的生理和病理过程。

3. CEACAM1的信号通路

3.1 与SHP-1的相互作用

当CEACAM1的长细胞质尾中的酪氨酸残基被磷酸化后，可与SHP-1结合，招募SHP-1至细胞膜附近，从而调节细胞内的信号传导。这种相互作用在抑制细胞增殖、调节免疫反应等方面发挥重要作用 ^[3]。例如，在T细胞中，CEACAM1与SHP-1的结合可抑制T细胞的激活和增殖，调节免疫应答的强度。在肿瘤细胞中，CEACAM1与SHP-1的异常相互作用可能影响肿瘤的生长和发展 ^[4]。

3.2 激活Erk/MAP激酶通路

在啮齿动物粒细胞中，抗CEACAM1抗体可激活Erk1/2，调节细胞的功能。在人类粒细胞中，尽管抗CEACAM1抗体不能激活Erk1/2，但抗CEACAM8抗体可激活Erk1/2，且CEACAM1和CEACAM8在人类粒细胞中存在物理关联，提示CEACAM1可能通过与CEACAM8形成复合物，间接调节Erk/MAP激酶通路。该通路的激活与细胞的增殖、分化和凋亡等过程密切相关，在免疫反应和肿瘤发生发展中具有重要意义。

3.3 其他信号调节机制

CEACAM1还可能通过与其他信号分子的相互作用，调节细胞内的信号通路。例如，它可能与衔接蛋白1等分子相互作用，影响蛋白质在细胞内的定位和分选，进而调节细胞的功能。此外，CEACAM1的不同异构体之间可能通过二聚化等方式相互调节，影响其信号传导功能。在不同细胞类型和生理病理条件下，CEACAM1的信号调节机制可能存在差异，需要进一步深入研究。

4. CEACAM1与相关疾病

4.1 肿瘤

在多种肿瘤中，CEACAM1的表达水平发生改变，且与肿瘤的生长、侵袭和转移密切相关。在结直肠癌、乳腺癌、肺癌等肿瘤中，CEACAM1的表达通常下调，其作为肿瘤抑制因子，可通过抑制细胞增殖、调节细胞黏附等机制影响肿瘤的发展。例如，转染CEACAM1基因可抑制结肠癌细胞的生长。然而，在某些情况下，CEACAM1的异常表达也可能促进肿瘤的进展，其具体机制尚不完全清楚，可能与肿瘤微环境中其他分子的相互作用有关。

4.2 感染性疾病

作为多种病原体的受体，CEACAM1在感染性疾病的发生发展中起重要作用。例如，淋病奈瑟菌和脑膜炎奈瑟菌可通过与CEACAM1结合，入侵宿主细胞，引发感染。流感嗜血杆菌也可靶向人类CEACAM1，导致呼吸道感染等疾病。深入研究CEACAM1与病原体的相互作用机制，有助于开发针对感染性疾病的新的治疗策略。

4.3 免疫相关疾病

CEACAM1在免疫系统中发挥重要调节作用，其功能异常可能导致免疫相关疾病的发生。在T细胞中，CEACAM1的表达和功能异常可能影响T细胞的激活、增殖和分化，进而影响免疫应答的平衡。例如，在自身免疫性疾病中，CEACAM1可能参与调节免疫细胞的异常活化，导致组织损伤。此外，CEACAM1在炎症反应中的作用也备受关注，它可能通过调节炎症细胞的募集和活化，影响炎症的发展和转归。

5. CEACAM1的药物最近研究进展

目前，针对CEACAM1的药物研发主要集中在肿瘤治疗领域，已取得多项进展。2025年4月，PurpleBiotech在AACR2025年会上公布了CM24联合nivolumab和化疗治疗胰腺癌的II期临床研究最终数据，在31例生物标志物富集的晚期/转移性胰腺导管腺癌（PDAC）患者中确定了概念验证，且在特定血清CEACAM1或肿瘤CEACAM1表达水平的患者中，可降低78%的死亡风险和95%的疾病进展或死亡风险。此外，还有多项针对CEACAM1的早期研究正在进行中，部分整理如下表：

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