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公司新闻/正文
MSTN：肌肉疾病靶向治疗的关键靶点
132 人阅读发布时间：2025-05-23 13:14
近期，KerosTherapeutics,Inc公布了KER-065针对杜氏肌营养不良症患者的积极1期临床试验结果，首次验证了其在神经肌肉疾病患者中的安全性。KER-065是一种靶向ActivinA、MSTN（肌肉生长抑制素）和TGF-β信号通路的重组蛋白类药物，通过抑制这些靶点发挥治疗作用。其适应症覆盖神经系统疾病、内分泌与代谢疾病、遗传病与畸形（如杜氏肌营养不良症）及皮肤/肌肉骨骼疾病等，有望突破传统单靶点药物在肌肉萎缩性疾病中的疗效限制。为更好地理解KER-065的潜在机制，深入探究MSTN的生物学背景及其在疾病中的作用至关重要。
1. MSTN的背景介绍
2. MSTN作用机制与信号通路
3. MSTN相关疾病
4. MSTN药物研究进展
5. MSTN相关产品
1. MSTN的背景介绍
肌肉生长抑制素（Myostatin, MSTN），又称生长分化因子8（GDF-8），是转化生长因子β（TGF-β）超家族的关键成员，对骨骼肌生长起负调控作用。早在比利时蓝牛和皮埃蒙特牛中，就因MSTN基因突变出现肌肉肥大现象 [1,4,11]，且人类中MSTN功能缺失突变也与先天性肌肉过度增生相关 [7]，凸显其在肌肉发育调控中的关键地位。除肌肉领域外，MSTN还深度参与骨骼代谢、脂肪沉积以及胰腺等多器官的生理与病理进程。
MSTN基因在物种间高度保守，其编码前体蛋白经蛋白酶切割后释放活性结构域，并与激活素Ⅱ型受体（ACVR2A/ACVR2B）结合以传递信号 [2,7]。在畜禽育种实践中，MSTN编辑技术已被广泛用于培育高瘦肉率品种，如敲除MSTN的绵羊、猪和鸡均展现出显著的肌肉增长态势 [6,12,14]。
2. MSTN作用机制与信号通路
2.1 核心信号通路
MSTN主要通过经典TGF-β信号通路抑制肌肉生长，其活性形式与ACVR2型受体结合后，招募激活素受体样激酶（ALK4/5/7），进而磷酸化Smad2/3蛋白，最终抑制成肌细胞增殖与分化 [2,7]。此外，MSTN还能借助非Smad通路，包括ERK1/2、p38MAPK等 [7,12]，对肌肉代谢进行精准调控。例如，在C2C12肌细胞内，MSTN通过抑制AKT信号通路阻断肌管肥大进程，而MSTN敲除操作则会激活AKT，促进肌肉生长 [7]；在牛成肌细胞中，MSTN突变致使Smad2/3磷酸化水平下降，同时上调BMP信号通路，推动成骨分化 [13]。
2.2 组织特异性调控
- 肌肉发育： 在骨骼肌中呈现高表达状态，对卫星细胞活化和肌纤维肥大发挥抑制作用。研究显示，敲除MSTN的小鼠和绵羊肌纤维数量及直径均显著增长 [6,12]。
- 骨骼与脂肪： 同源蛋白GDF11能激活BMP信号促进成骨，然而MSTN自身却通过抑制成骨细胞分化以及促进破骨细胞生成，引发骨量减少 [7]。在脂肪代谢方面，MSTN抑制脂肪细胞分化，其突变与畜禽脂肪沉积量降低存在关联 [13]。
- 胰腺病理：MSTN基因突变的犊牛会发生胰腺腺泡细胞坏死以及炎症细胞浸润，从而引发致死性胰腺炎，为MSTN参与胰腺稳态调控提供了有力证据 [1]。
3. MSTN相关疾病
3.1 肌肉萎缩与肌病
MSTN 过度表达与杜氏肌营养不良（DMD）、衰老相关肌少症等肌肉萎缩疾病密切相关。阻断MSTN信号可改善小鼠模型的肌肉功能 [3,7]。临床试验中，抗MSTN抗体在DMD患者中显示肌肉体积增加，但功能改善有限 [3]。
3.2 代谢性疾病
MSTN 抑制胰岛素信号，其血清水平与肥胖、2 型糖尿病呈正相关。在猪模型中，MSTN编辑减少脂肪沉积，改善葡萄糖代谢 [13,14]。
3.3 骨骼疾病
MSTN通过抑制成骨细胞活性和促进破骨细胞生成参与骨质疏松。敲除MSTN的绵羊表现出骨密度增加，而抑制GDF11（与MSTN共享受体）则导致骨强度下降 [7]。
4. MSTN药物研究进展
近期MSTN药物研发取得了一定进展，抗体类药物如Apitegromab、Emugrobart、Trevogrumab等都处于不同阶段的临床试验中，它们通过不同的机制抑制MSTN的活性，以治疗多种疾病如脊髓性肌萎缩症、肥胖、面肩肱型肌营养不良症等。小分子抑制剂及其他类型药物方面也有多条管线在研，已进入临床阶段的整理如下表：
| 药物 | 药物类型 | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
| Apitegromab | 单克隆抗体 | 脊髓性肌萎缩 | 萎缩 | 青少年脊髓性肌萎缩症 | II型脊髓性肌萎缩 | 肥胖 | 肌肉生长抑制素相关的肌肉肥大 | Scholar Rock, Inc. | 申请上市 |
| 他特西普α | Fc融合蛋白 | 脊髓性肌萎缩 | 肥胖 | Biohaven Pharmaceuticals, Inc. | Biohaven Ltd. | 临床3期 |
| Emugrobart | 单克隆抗体 | 脊髓性肌萎缩 | 面肩肱型肌营养不良 | 肥胖 | 神经肌肉疾病 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Genentech, Inc. | Roche Holding AG | 临床2/3期 |
| AAV1-FS344 | 腺相关病毒基因治疗 | 杜氏肌营养不良症 | 包涵体肌炎 | Milo Biotechnology LLC | Nationwide Children's Hospital | 临床2期 |
| Trevogrumab | 单克隆抗体 | 肥胖 | Regeneron Pharmaceuticals, Inc. | 临床2期 |
| EL-22 | 益生菌 | 肥胖 | MOA Life Plus Co., Ltd. | 临床1期 |
| KER-065 | 重组蛋白 | 神经肌肉疾病 | 肥胖 | 杜氏肌营养不良症 | Keros Therapeutics, Inc. | 临床1期 |
5. MSTN相关产品
尽管MSTN抑制剂在动物模型中效果显著，其临床转化依然面临挑战，如脱靶效应、递送效率、安全性等。华美生物提供MSTN相关重组蛋白、抗体和ELISA试剂盒 ，旨在帮助科研工作者进行MSTN作用机制与临床转化方向的研究，以推动MSTN靶向疗法在肌肉疾病和畜禽育种中的应用。
● 重组蛋白
Recombinant Human Growth/differentiation factor 8 (MSTN) (Active); CSB-MP015057HU(A4)
● 抗体
MSTN Antibody; CSB-PA11869A0Rb
● ELISA试剂盒
Human Myostatin,MSTN ELISA Kit
CSB-E11300h
参考文献：
[1] Yang, M., Wei, Z., Zhou, X., et al. (2020). A Fatal Case of MSTN Mutation Calf Pancreatitis. Preprints.
[2] Maeta, K., Farea, M., Nishio, H., & Matsuo, M. (2023). A novel splice variant of the human MSTN gene encodes a myostatin-specific myostatin inhibitor. Journal of Cachexia, Sarcopenia and Muscle, 14, 2289-2300.
[3] Campbell, C., et al. (2017). Myostatin inhibitor ACE-031 treatment of ambulatory boys with Duchenne muscular dystrophy: Results of a randomized, placebo-controlled clinical trial. Muscle & Nerve, 55(4), 458-464.
[4] Grobet, L., Martin, L. J. R., Poncelet, D., et al. (1997). A deletion in the bovine myostatin gene causes the double-muscled phenotype in cattle. Nature Genetics, 17(1), 71-74.
[5] McPherron, A. C., Lawler, A. M., & Lee, S. J. (1997). Regulation of skeletal muscle mass in mice by a new TGF-β superfamily member. Nature, 387(6628), 83-90.
[6] Guo, R., Wang, H., Meng, C., et al. (2023). Efficient and Specific Generation of MSTN-Edited Hu Sheep Using C-CRISPR. Genes, 14(6), 1216.
[7] Suh, J., Kim, N. K., Lee, S. H., et al. (2020). GDF11 promotes osteogenesis as opposed to MSTN, and follistatin, a MSTN/GDF11 inhibitor, increases muscle mass but weakens bone. Proceedings of the National Academy of Sciences, 117(9), 4910-4920.
[8] Schuelke, M., Wagner, K. R., Stolz, L. E., et al. (2004). Myostatin mutation associated with gross muscle hypertrophy in a child. New England Journal of Medicine, 350(26), 2682-2688.
[9] Li, R., Zeng, W., Ma, M., et al. (2020). Precise editing of myostatin signal peptide by CRISPR/Cas9 increases the muscle mass of Liang Guang Small Spotted pigs. Transgenic Research, 29(2), 149-163.
[10] Wang, X., Niu, Y., Zhou, J., et al. (2016). Multiplex gene editing via CRISPR/Cas9 exhibits desirable muscle hypertrophy without detectable off-target effects in sheep. Scientific Reports, 6, 32271.
[11] McPherron, A. C., & Lee, S. J. (1997). Double muscling in cattle due to mutations in the myostatin gene. Proceedings of the National Academy of Sciences, 94(23), 12457-12461.
[12] Eom, K.-H., Kwon, D.-H., Kim, Y.-C., et al. (2024). Novel Mammalian Ubiquitous Promoter Isolated from Bovine MSTN Gene Promoter. Preprints.
[13] Zhang, C., Liu, Y., Xu, D., et al. (2011). Polymorphisms of myostatin gene (MSTN) in four goat breeds and their effects on Boer goat growth performance. Molecular Biology Reports, 39(3), 3081-3087.
[14] Li, R., Zeng, W., Ma, M., et al. (2020). CRISPR/Cas9-mediated MSTN disruption accelerates the growth of Chinese Bama pigs. Reproduction in Domestic Animals, 55(6), 1314-1327.