【第39期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

【第39期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

 01.靶点 ZEB2
应用：恶性肿瘤
来源：ZEB2 is a master switch controlling the tumor-associated macrophage program.Cancer Cell,2025 Apr 03

 
    以色列魏茨曼科学研究所Ido Amit团队在《Cancer Cell》发表研究，通过scRNA-seq和CRISPR筛选发现ZEB2是调控肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）抗肿瘤或促肿瘤活性的关键分子。研究显示，ZEB2敲除可显著改变TAMs的基因表达和染色质开放性，增强其抗原提呈和IFN反应，抑制免疫抑制功能，从而削弱对T细胞的抑制能力。在小鼠模型中，ZEB2的敲减显著抑制肿瘤生长，并增强CD8+ T细胞的活化，减少Treg细胞浸润。该研究为靶向TAMs的抗肿瘤治疗提供了新的靶点和策略。


 02.靶点 PHGDH
应用：迟发性阿尔茨海默病（LOAD）
来源：Transcriptional regulation by PHGDH drives amyloid pathology in Alzheimer’s disease.Cell,2025 Apr 17

    加州大学圣地亚哥分校钟声教授团队在《Cell》发表研究，揭示迟发性阿尔茨海默病（LOAD）的生物标志物PHGDH是其发病原因。研究借助AlphaFold3发现，PHGDH通过其转录调控功能（而非酶活性）促进淀粉样蛋白病理。团队进一步验证了小分子抑制剂NCT-503，该药物能抑制PHGDH的转录调控功能，减少阿尔茨海默病小鼠模型大脑中的淀粉样蛋白病理，并改善相关行为缺陷。这一发现为阿尔茨海默病的治疗提供了新的靶点和潜在药物。


 03.靶点 NAT10
应用：急性肾损伤（AKI）及炎症性肾脏疾病​​
来源：NAT10 Exacerbates Acute Renal Inflammation by Enhancing N4-Acetylcytidine Modification of the CCL2/CXCL1 Axis.Proc Natl Acad Sci U S A,2025 Apr 29

    安徽医科大学孟晓明团队在《PNAS》发表研究，揭示NAT10通过介导CCL2/CXCL1 mRNA的ac4C修饰促进肾脏炎症的新机制。研究发现，NAT10在急性肾损伤（AKI）患者和小鼠模型中表达上调，主要定位于肾小管上皮细胞。NAT10通过增强炎症细胞趋化因子mRNA的稳定性，招募中性粒细胞和巨噬细胞，加剧肾脏炎症。团队进一步筛选到小分子抑制剂Cpd-155，能有效减轻NAT10驱动的炎症反应，为治疗炎症性肾脏疾病提供了新策略。


 04.靶点 EPO/EPOR
应用：癌症（尤其是肝细胞癌及多种实体瘤）的免疫治疗新靶点
来源：Tumor-derived erythropoietin acts as an immunosuppressiveswitch in cancer immunity.Science,2025 Apr 25

 

    斯坦福大学研究团队在《Science》杂志发表研究，发现促红细胞生成素（EPO）及其受体（EPOR）在癌症免疫治疗中具有重要作用。研究显示，肿瘤细胞分泌的EPO通过与肿瘤相关巨噬细胞上的EPOR结合，抑制T细胞浸润，形成免疫“冷肿瘤”。阻断EPO/EPOR信号通路可将“冷肿瘤”转变为“热肿瘤”，并显著增强抗PD-1免疫治疗效果，使小鼠肝脏肿瘤完全消退。此外，EPO水平升高与多种癌症患者的不良预后相关。该研究为癌症免疫治疗提供了新的靶点，有望开发出针对EPO/EPOR轴的新型疗法。


 05.靶点 CD47
应用：肥胖及相关代谢性疾病
来源：CD47 blocking antibody confers metabolic benefits against obesity.Cell Rep Med,2025 Apr 15

    同济大学李维达、高绍荣和乐融融团队在《Cell Reports Medicine》发表研究，发现CD47阻断抗体可模拟运动的代谢保护效应。研究显示，该抗体通过激活骨骼肌AMPK信号通路，显著改善线粒体功能，实现减脂同时保持肌肉质量，有效模拟运动的代谢益处。动物实验表明，CD47阻断抗体减轻高脂饮食诱导的体重增加和葡萄糖耐受不良，提升运动能力，改善体成分和血脂水平。这一发现为开发精准靶向减肥疗法提供了新方向，有望解决传统减重药物导致肌肉流失的问题。


 06.靶点 FUT7
应用：炎症性肠病（IBD）​​
来源：α1,3 Fucosyltransferase VII Improves Intestinal Immune Homeostasis in Inflammatory Bowel Disease by Enhancing Regulatory T-Cell Intestinal Homing and Immunosuppression.Gastroenterology,2025 Apr 01

 
    南方医科大学南方医院谈高、智发朝教授与任玥欣教授团队在《Gastroenterology》发表研究，揭示FUT7通过促进调节性T细胞（Tregs）的肠道归巢和免疫抑制功能改善炎症性肠病（IBD）的肠道免疫稳态。研究发现，IBD患者中Tregs的FUT7表达下调，导致其向炎症肠黏膜迁移能力受损。通过构建Treg特异性Fut7敲除小鼠模型，证实Fut7缺失会损害Tregs的肠道归巢能力，并加重IBD症状。进一步研究发现，FUT7通过抑制Fut8介导的PD1表达，增强Tregs的免疫抑制功能。基于此机制，团队设计了靶向Tregs上调FUT7表达的纳米颗粒，在小鼠IBD模型中显著减轻了肠黏膜炎症。这一发现为IBD的新型治疗策略提供了理论基础。


 07.靶点 CNPY2
应用：糖尿病肾病
来源：CNPY2 Aggravates Renal Tubular Cell Ferroptosis in Diabetic Nephropathy by Regulating PERK/ATF4/CHAC1 Pathway and MAM Integrity.Adv Sci (Weinh),2025 Apr 11

    郑州大学第一附属医院冯其、刘章锁研究团队在《Advanced Science》发表研究，揭示CNPY2通过调控肾小管上皮细胞铁死亡促进糖尿病肾病（DN）进展的分子机制。研究发现，CNPY2在DN患者和db/db小鼠肾小管中高表达，与铁死亡相关；下调CNPY2可减轻肾小管上皮细胞铁死亡并改善MAM完整性，而过表达则加重损伤。机制上，CNPY2通过调控MAM完整性和激活PERK/ATF4/CHAC1内质网应激通路促进铁死亡，加剧DN进展。该研究为DN治疗提供了新的潜在靶点和理论依据。


 08.靶点 PDAP1
应用：调控系统性衰老及年龄相关疾病的关键靶点
来源：Identifying PDAP1 as a Biological Target on Human Longevity: Integration of Mendelian Randomization, Cohort, and Cell Experiments Validation Study.Aging Cell,2025 Apr 10

    上海交通大学医学院附属瑞金医院团队在《Aging Cell》发表研究，发现PDAP1（血小板衍生生长因子亚单位A相关蛋白1）是调控人类寿命的新生物靶点。研究整合孟德尔随机化分析、队列研究和细胞实验，解析其生物学功能。研究显示PDAP1血浆水平升高与全因死亡率上升及寿命缩短显著相关，且其表达上调促进细胞衰老。该研究还发现LPA、DNAJA4和TMEM106B等其他潜在长寿靶点，为开发抗衰老策略提供了重要线索。


 09.靶点 VPS13C
应用：帕金森病
来源：The bridge-like lipid transport protein VPS13C/PARK23 mediates ER–lysosome contacts following lysosome damage.Nat Cell Biol,
2025 Apr 10

    美国耶鲁大学医学院Pietro De Camilli团队在《Nature Cell Biology》发表研究，揭示帕金森病相关蛋白VPS13C/PARK23在溶酶体损伤应答中的关键作用。VPS13C是一种大型脂质转运蛋白，主要定位于内质网与晚期胞内体/溶酶体之间的膜接触位点。研究发现，在溶酶体损伤时，VPS13C能迅速募集至受损溶酶体表面，与内质网形成膜接触结构，通过其ATG2C结构域识别膜损伤并解除自抑状态，结合Rab7完成膜锚定，实现内质网向损伤溶酶体的脂质转运以修复损伤。VPS13C缺失会导致溶酶体稳态失衡，进一步证实其作为帕金森病致病因子的作用。该研究为理解帕金森病发病机制及开发治疗策略提供了新视角。


 10.靶点 CNDP2
应用：实体肿瘤（如肺癌、乳腺癌等）​
来源：Cooperative nutrient scavenging is an evolutionary advantage in cancer.Nature,2025 Apr

    纽约大学Carlos Carmona-Fontaine实验室在《Nature》发表研究，揭示癌细胞在氨基酸匮乏的微环境中通过分泌CNDP2合作分解胞外寡肽，获取游离氨基酸以支持生存的机制。研究发现，癌细胞在高密度时可通过合作摄取营养，而在低密度时生长受限，表现出类似生态学中的Allee效应。CNDP2敲除或抑制后，癌细胞无法分解寡肽，生长受阻，肿瘤生长在小鼠模型中显著抑制。该研究不仅阐明了癌细胞在营养匮乏环境中的合作机制，还为癌症治疗提供了新靶点——通过破坏CNDP2介导的合作机制抑制肿瘤生长。


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参考文献
[1] ZEB2 is a master switch controlling the tumor-associated macrophage program.Cancer Cell,2025 Apr 03