【第38期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

01.靶点：TENT5A
应用：传染病疫苗开发（如COVID-19、疟疾）和实体瘤免疫治疗（如肝癌、黑色素瘤）
来源：Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16

    《Nature》杂志发表的研究揭示了mRNA疫苗效力的关键蛋白TENT5A，其通过再腺苷酸化作用显著增强mRNA疫苗的稳定性和免疫效力，为mRNA疫苗的优化提供了新思路，也为该技术在其他疾病治疗中的应用奠定了基础。研究发现，mRNA-1273的poly(A)尾在巨噬细胞中会经历快速降解，但会被TENT5A蛋白重新腺苷酸化，延长其长度并增强稳定性，这种现象与疫苗的免疫效力密切相关，而BNT162b2的再腺苷酸化效率则较低。此外，TENT5A在疫苗注射部位巨噬细胞中的表达显著上调，表明其在疫苗诱导的免疫反应中发挥关键作用。研究人员通过体外实验和小鼠模型实验，进一步证实了TENT5A在增强疫苗免疫效力中的关键作用。


02.靶点：NRXN1
应用：​肝细胞癌
来源：Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09

 

 
    2025年4月9日，西奈山的伊坎医学院研究团队在《Nature》发表文章，揭示了NRXN1杂合缺失引发的剪接异常和细胞类型特异性突触功能障碍。研究表明，NRXN1+/− 神经元中，5′-Del主要减少α外显子表达及β→α剪接，导致功能丧失；3′-Del则引发突变亚型及异常剪接连接，引发获得性功能变化。研究还发现，NRXN1在调控神经“兴奋-抑制”平衡中发挥关键作用。通过shRNA和ASO手段验证了这些异常可被逆转，为相关精神疾病的精准治疗提供了新的靶点和思路。


03.靶点：MGAT1
应用：三阴性乳腺癌（TNBC）
来源：MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15

 
    美国埃默里大学万勇教授团队在《Nature Communications》发表研究，发现糖基转移酶MGAT1在乳腺癌中异常高表达，通过N-糖基化调控CD73的表面表达和功能活性，增强肿瘤细胞免疫逃逸能力。研究团队开发的小分子抑制剂W-GTF01可抑制MGAT1活性，降低CD73表达，打破肿瘤微环境免疫抑制，增强肿瘤对PD-L1抑制剂的敏感性，为克服治疗耐药性提供了新策略，有望改善免疫治疗效果并拓展至其他癌症类型。


04.靶点：COMMD3
应用：帕金森病（PD）与路易体痴呆（DLB）​
来源：Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11

 
    《Science》杂志发表研究，揭示COMMD3基因及Commander复合体在帕金森病中发挥关键作用。COMMD3缺失会扰乱溶酶体酶运输，降低其降解效率，还导致溶酶体蛋白错误释放，影响prosaposin和progranulin处理，加剧溶酶体功能障碍。携带COMMD3相关突变的人群帕金森病风险增加。该研究为帕金森病治疗提供了新靶点。


05.靶点：IGF2BP2
应用：胰腺导管腺癌（PDAC）
来源：Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28 

 
    复旦大学附属肿瘤医院虞先濬/施思团队在《胃肠病学》发表研究成果，发现胰腺癌中IGF2BP2蛋白通过增强PD-L1在癌细胞质膜的富集，驱动免疫逃逸，导致免疫治疗失败。抑制IGF2BP2可促进癌细胞对免疫治疗的敏感度，有望成为胰腺癌免疫治疗的潜在靶点。研究还定义了“ISH”胰腺癌亚型，提示需及时筛查该类患者以实现精准治疗。


06.靶点：Galectin-13（LGALS13）
应用：三阴性乳腺癌、胰腺癌、肝癌等​
来源：Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17

 
    中山大学朱孝峰/邓蓉团队在《Nature Chemical Biology》发表研究，发现Galectin-13是介导肿瘤细胞铁死亡传播的关键因子。铁死亡细胞分泌的Galectin-13与邻近细胞CD44结合，削弱SLC7A11质膜定位，增强邻近细胞铁死亡敏感性。团队还开发了Galectin-13模拟肽，可促进铁死亡传播，增强肿瘤治疗疗效。


07.靶点：HINT1
应用：主动脉瘤
来源：HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08

 

 
    季勇教授团队在《The Journal of Clinical Investigation》发表研究，首次揭示HINT1通过ITGA6/FAK轴调控平滑肌细胞表型转化，促进主动脉瘤发展。研究发现FAK抑制剂地法替尼可有效干预主动脉瘤进程，为主动脉瘤的临床防治提供了新的分子靶点和治疗策略。


08.靶点：TYW2 (TRMT12)
应用：黑色素瘤及低TMB实体瘤
来源：Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21

 

 
    文章主要介绍了一种新的癌症免疫治疗策略，该策略关注于癌细胞中翻译过程的失调所产生的异常蛋白质片段作为潜在抗原来源。以色列魏兹曼科学研究所的Yardena Samuels团队研究发现，敲除tRNA修饰酶TYW2会导致黑色素瘤细胞翻译保真度下降，产生异常肽段，这些肽段可被MHC分子呈递并激活T细胞免疫反应。研究表明，TYW2缺失的肿瘤细胞对免疫检查点阻断疗法更敏感，且TYW2表达水平可预测患者对治疗的反应。这项研究为个性化免疫治疗提供了新的思路。


09.靶点：TIM3 (HAVCR2)
应用：阿尔茨海默病（AD）​
来源：Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09

 

 
    2025年4月9日，Brigham and Women’s Hospital科学家团队在《Nature》发表成果，揭示TIM-3在小胶质细胞中的作用，并将其确定为阿尔茨海默病治疗靶点。TIM-3由TGFβ信号诱导表达，与SMAD2和TGFBR2相互作用增强TGFβ信号，维持小胶质细胞稳态。敲除小胶质细胞中Havcr2基因可增强其吞噬能力，改善阿尔茨海默病小鼠模型认知损伤并减轻β-淀粉样蛋白病理，同时使促吞噬和抗炎基因表达增加，促炎基因表达减少，强调靶向小胶质细胞TIM-3治疗阿尔茨海默病的潜力。该研究为阿尔茨海默病干预提供了新希望，且鉴于TIM-3在癌症免疫治疗中的成功应用，其在阿尔茨海默病治疗中也备受期待。


10.靶点：SEC24
应用：转移性黑色素瘤的免疫治疗
来源：Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10

 

 
    来自哈佛医学院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen团队在Cancer Cell杂志上发表的文章指出，免疫检查点抑制剂在转移性黑色素瘤治疗中虽有成效，但多数患者会产生耐药性。哈佛医学院团队在《Cancer Cell》发表研究，通过对25名患者样本分析，发现SEC24C/D基因突变与免疫治疗耐药相关。这些突变会抑制STING信号通路，减少I型干扰素和CXCL10表达，降低抗原呈递和T细胞激活。研究为克服耐药性提供了新策略。


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参考文献
[1]Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16