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公司新闻/正文
IL-6：炎症风暴的核心因子，感染与疾病的健康警报
465 人阅读发布时间：2025-05-09 17:21
白细胞介素 6（IL-6）是一种具有广泛生物学活性的细胞因子，参与机体免疫调节、炎症反应等多种生理病理过程 [1]。深入研究IL-6的生物学特性及其在疾病中的作用机制，对于开发新的治疗策略和药物具有重要意义。本文详细介绍了IL-6的背景、研究机制、信号通路、相关疾病及最近药物研究进展等，旨在为进一步深入了解IL-6以及相关疾病的防治提供参考。
1. IL-6的来源与分类
IL-6最初被发现是一种B细胞刺激因子，能够促进B细胞的增殖和分化。随后的研究揭示了IL-6在多种免疫细胞中的广泛作用，包括T细胞、巨噬细胞和自然杀伤细胞等。IL-6属于β螺旋结构的细胞因子家族，其基因位于人类染色体7p21，编码一个184-212个氨基酸的前体蛋白，经过剪切后形成具有生物活性的成熟蛋白。
IL-6可以由多种淋巴样和某些非淋巴样细胞产生。淋巴样细胞如T淋巴细胞、B淋巴细胞等；非淋巴样细胞包括巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞、肥大细胞等。此外，纤维母细胞、上皮细胞、角质细胞以及多种瘤细胞也能够产生IL-6。在健康人体内，血液中IL-6的浓度极低，大约在1-5pg/mL。然而，一旦处于炎症状态，IL-6的浓度便会急剧攀升，在败血症患者体内，其浓度可达到μg/mL级别。在一些自身免疫病，如类风湿性关节炎（RA）、克罗恩病和系统性红斑狼疮等患者体内，IL-6浓度也显著较高。
2. IL-6的作用机制
IL-6基因通常在机体受到感染、组织损伤或免疫信号激活时，其转录过程被启动从而表达。NF-κB和STAT3是调控IL-6基因表达的关键转录因子，在炎症和应激状态下发挥着至关重要的作用。
不同细胞来源的IL-6在免疫调节和炎症反应中发挥的功能存在一定差异。巨噬细胞产生的IL-6在启动固有免疫反应、招募其他免疫细胞到炎症部位等方面发挥重要作用；T淋巴细胞产生的IL-6则更多地参与到适应性免疫反应的调节，比如辅助T细胞的分化以及B细胞抗体的产生等过程。例如，在病毒感染初期，巨噬细胞迅速产生IL-6，激活自然杀伤细胞等固有免疫细胞，增强机体的抗病毒能力；随着感染的进展，T淋巴细胞分泌的IL-6促进Th17细胞的分化，Th17细胞分泌的细胞因子进一步招募中性粒细胞等免疫细胞，清除病原体。
3. IL-6相关信号通路
IL-6通过与细胞表面的IL-6受体（IL-6R）结合来发挥其生物学功能。IL-6R有两种形式：膜结合形式和可溶性形式。当IL-6与IL-6R结合后，会进一步与信号转导子gp130结合，形成一个三元复合物，从而激活细胞内的信号通路。主要的信号通路包括JAK/STAT通路、MAPK通路和PI3K/Akt通路。这些信号通路的激活会导致细胞内基因表达的改变，进而影响细胞的增殖、分化和存活。
3.1 JAK/STAT3通路
IL-6激活JAK/STAT3通路后，STAT3发生磷酸化，磷酸化的STAT3进入细胞核，与靶基因的启动子区域结合，调控基因表达，从而影响细胞的增殖、存活以及免疫应答等过程 [2]。在肿瘤细胞中，持续激活的JAK/STAT3通路促进肿瘤细胞的增殖和存活，同时抑制机体的抗肿瘤免疫反应，使得肿瘤细胞得以生长和扩散 [3]。
3.2 SHP2-MAPK/NF-κB通路
该通路被激活后，可促进促炎和促生存信号的传导。例如，在炎症细胞中，激活的SHP2-MAPK/NF-κB通路促使细胞分泌更多的炎症介质，如肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素1β（IL-1β）等，进一步放大炎症反应；在肿瘤细胞中，该通路增强肿瘤细胞的存活能力和迁移能力。
4. IL-6相关疾病
4.1 自身免疫性疾病
IL-6与多种自身免疫疾病相关。在类风湿性关节炎（RA）患者体内，IL-6通过激活JAK/STAT和MAPK信号通路，促进关节滑膜炎症和骨破坏，且患者体内sIL-6R水平升高，加剧反式信号传导导致慢性炎症持续存在，同时IL-6可促进破骨细胞的形成和活化，加速关节骨质破坏 [4]。克罗恩病患者体内IL-6异常表达，导致肠道炎症发生，它能招募免疫细胞到肠道炎症部位并促使其释放TNF-α、IL-1β等炎症介质，进一步加剧肠道损伤，研究显示抑制IL-6信号通路可减轻克罗恩病动物模型的肠道炎症。在系统性红斑狼疮患者体内，IL-6发挥重要作用，促进自身抗体产生，激活B细胞和T细胞，加重机体免疫紊乱和器官损伤，还参与调节Th17/Treg细胞失衡，导致炎症反应加剧，患者血清中IL-6水平明显高于健康人群且与疾病严重程度相关。
4.2 癌症
IL-6在多种癌症的发生和发展中起关键作用，通过激活JAK/STAT3信号通路，促进癌细胞增殖存活，抑制免疫监视，利于肿瘤生长转移 [5]。在多发性骨髓瘤中，IL-6促进浆细胞异常增殖，与疾病晚期和不良预后相关，且骨髓瘤细胞及周围骨髓微环境细胞均能分泌IL-6，形成正反馈促进肿瘤生长存活。在卵巢癌里，IL-6经反式信号传导营造促癌微环境，同时抑制卵巢癌细胞对化疗药物的敏感性，并调节肿瘤细胞迁移、侵袭和上皮-间质转化，推动卵巢癌转移，且卵巢癌患者腹水中IL-6水平与肿瘤分期和预后相关。
4.3 其他疾病
IL-6在多种疾病的发生发展中扮演重要角色。在心血管疾病中，IL-6水平升高与急性心肌梗死、动脉粥样硬化、心力衰竭等不良预后相关，促进炎症反应 [6]。在神经退行性疾病方面，阿尔茨海默病和帕金森病患者脑内IL-6水平升高，通过激活小胶质细胞加剧神经炎症，导致神经元损伤。在病毒感染中，IL-6作为炎症介质参与免疫反应，但过度升高可能引发细胞因子风暴，如在重症新冠患者中出现显著升高的IL-6水平 [7]。此外，IL-6还与肥胖、糖尿病等代谢性疾病相关，通过调节免疫细胞功能和炎症反应影响疾病进展。
5. IL-6的药物研发进展
IL-6及其信号通路的药物研发一直备受关注。目前，司妥昔单抗（Siltuximab）已用于多中心型Castleman病，还可探索用于多发性骨髓瘤及预防细胞因子释放综合征等。Olokizumab治疗类风湿关节炎的早期研究显示有效性持久、安全性良好，多项三期临床试验证实其疗效与阿达木单抗相当且长期安全性稳定，已处于上市申请阶段。小分子抑制剂如JAK抑制剂，通过抑制IL-6信号通路下游分子，发挥抗炎和抗肿瘤作用。此外，新型药物策略如基于RNA干扰技术的药物、调节microRNAs水平等也在研究中。与此同时，IL-6抑制剂的适应症正不断拓展，还出现“免疫治疗+细胞因子调控”等联合疗法，给药方式也在不断优化。
以下整理了部分IL6在研单抗管线，数据截止至2025年4月23日，仅供参考：
| 药物 | 靶点（Gene Symbol） | 在研适应症（疾病名） | 在研机构 | 最高研发阶段 |
| 司妥昔单抗 | IL6 | 多中心Castleman病 | 慢性疼痛 | 神经鞘瘤病 | 免疫球蛋白轻链淀粉样变性 | 多发性骨髓瘤 | 转移性胰腺癌 | 转移性胰腺腺癌 | 精神障碍 | 精神分裂症 | 大颗粒淋巴细胞白血病 | Recordati AG | Augusta University Research Institute | Janssen Scientific Affairs LLC | Novartis AG | Recordati Rare Diseases | EUSA Pharma, Inc. | Recordati SpA | Recordati | 批准上市 |
| Olokizumab | IL6 | 类风湿关节炎 | 新型冠状病毒感染 | 进行性纤维化间质性肺病 | R-Pharm International, LLC | R-Pharm JSC | R-Pharm Overseas, Inc. | 申请上市 |
| RO-7200220 | IL6 | 葡萄膜炎黄斑水肿 | 糖尿病性黄斑水肿 | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | Genentech, Inc. | 罗氏（中国）投资有限公司 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Roche Holding AG | 临床3期 |
| Ziltivekimab | IL6 | 急性心肌梗塞 | 急性失代偿性心力衰竭 | 慢性心力衰竭 | 慢性肾病 | 炎症 | 外周动脉疾病 | 类风湿关节炎 | 肾病 | 脑卒中 | Novo Nordisk A/S | Novo Nordisk Pharmaceuticals Pty Ltd. | 诺和诺德（中国）制药有限公司 | 临床3期 |
| Clazakizumab | IL6 | 心肌梗塞 | 动脉粥样硬化 | 终末期肾脏病 | CSL Behring LLC | 临床2/3期 |
| FB-704A | IL6 | 重度哮喘 | 哮喘 | 慢性肾病 | 合一生技股份有限公司 | 中天（上海）生物科技有限公司 | 临床2期 |
| Pacibekitug | IL6 | 慢性肾病 | 格雷夫斯眼病 | 动脉粥样硬化 | 腹主动脉瘤 | Tourmaline Bio, Inc. | 临床2期 |
| 杰瑞单抗 | IL6 | 类风湿关节炎 | 炎症 | argenx SE | arGENX BV | 嘉和生物药业有限公司 | 临床2期 |
| EBI-031 | IL6 | 糖尿病性黄斑水肿 | 葡萄膜炎 | Sesen Bio, Inc. | F. Hoffmann-La Roche Ltd. | 临床1期 |
| MEDI-5117 | IL6 | 类风湿关节炎 | 无锡药明利康生物医药有限公司 | 临床1期 |
| C14mab | IL6 | 自身免疫性疾病 | 国立台湾大学 | 临床前 |
| HZ-0408b | IL6 | 类风湿关节炎 | 汇智和源生物技术（苏州）有限公司 | 临床前 |
6. 相关产品推荐
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● IL6抗体
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参考文献：
[1] Kawai, Taro, and Shizuo Akira. et al. The Innate Immune System and Adjuvant Action of Toll-like Receptors. Journal of Immunology, vol. 184, no. 6, 2010, pp. 3163-3168.
[2] Yu Jin1, Yalin Kang, Wei Wang. et al. Targeting Polarized Phenotype of Microglia via IL6/JAK2/STAT3 Signaling to Reduce NSCLC Brain Metastasis. Signal Transduct Target Ther. 2022.
[3] Siersbæk, R., Scabia, V., Nagarajan, S., et al. IL6/STAT3 Signaling Hijacks Estrogen Receptor α Enhancers to Drive Breast Cancer Metastasis. Cancer Cell, 2020, 38(3), 412–423.e9.
[4] S. A. Habib1 , M. M. Kamal1 , M. Senousy. et al. Exendin-4 enhances osteogenic differentiation of adipose tissue mesenchymal stem cells through the receptor activator of nuclear factor-kappa B and osteoprotegerin signaling pathway. 2022.
[5] Zhang, X., Wang, Y., Liu, Q., et al. IL6 pretreatment overcomes chemoresistance in lung adenocarcinoma by promoting quiescent cancer stem cells to enter the cell cycle. Journal of Experimental & Clinical Cancer Research, 40(1), 1-12.
[6] Ziegler, L., Wallen, H., Aspberg, S.et al. IL6 trans-signalling associates with atherothrombotic but not with cardioembolic stroke. European Heart Journal, 41(Supplement_2), ehaa946.
[7] Juni RP, Phelp PG, Bink DI, et al. COVID-19 Impairs Cardiac Function via Endothelial H19 and IL6 Signaling. Circulation Research. 2023;132(6):648-651.