3.21世界唐氏综合征日|难解的人类“染色体难题”，探索与关爱从未止步
300 人阅读发布时间：2025-03-21 16:10
2025年3月21日，是第14个世界唐氏综合征日。唐氏综合征(Down Syndrome，DS)又被称为 21-三体综合征，是人类常见的染色体数目异常疾病，其发病与患者的 21 号染色体数目异常有关。唐氏综合征患儿常伴有先天性智力低下、发育迟缓、面容体征异常、先天性心脏疾病、急性白血病、先天性消化器官畸形以及阿尔茨海默病等严重临床病症。在中国，DS的发病率大约在1/600至1/800之间，但由于大量DS胎儿在妊娠早期或中期自然流产或死产，实际发生率可能更高。
追溯历史，早在约2500年前的图马科-拉托利塔文化的陶器艺术中，Bernal等学者就发现了描绘具有典型DS特征的人物形象。但早期人们对DS的理解曾与甲状腺功能异常相关的呆小症相混淆，误认为DS是某种形式的甲状腺功能低下引起的智力障碍。然而，随着20世纪50年代末期甲状腺治疗在DS及呆小症患儿中的广泛应用，研究发现这类疗法对于大部分DS患儿并无显著效果。与此同时，随着社会经济条件和营养状况的改善，呆小症的发生率逐渐下降，这使得DS作为独立于甲状腺功能异常之外的特殊病症得到了更清晰的认识。
尽管DS的发病机制复杂，且目前尚无根治手段，但科研人员从未停止对该疾病的探索。现在，让我们跟随近期的科学研究进展，深入了解近年来唐氏综合征的研究成果及其未来可能的治疗方向。
🔹Science Translational Medicine ：DYRK1A可能是唐氏综合征的有效药物靶点
唐氏综合征（DS）是由于人类第21号染色体三体性（Hsa21）所引起的基因剂量效应疾病，表现为多种表型特征，其中包括先天性心脏缺陷，但具体致病的关键剂量敏感基因及其引发心脏异常的机制尚不明确。在这项研究中，作者利用唐氏综合征人类胎儿心脏和模拟DS的鼠类胚胎心脏的转录组学数据，表明线粒体呼吸基因以及细胞增殖基因表达量的降低与先天性心脏病（CHD）病理存在关联。通过系统遗传定位方法，作者证明了DS中导致CHD的其中一个致病基因是Dyrk1a。Dyrk1a基因剂量的增加会导致心肌细胞的细胞增殖能力受损及线粒体呼吸功能障碍，并且是引发DS患者出现CHD的必要条件，这提示DYRK1A可能是治疗这一常见人类病症的有效药物靶点。
（图源：10.1126/scitranslmed.add6883）
🔹Neurochemistry International ：早期连续使用fasudil治疗能够挽救唐氏综合症Ts65Dn模型中的海马体异常
唐氏综合征（DS）是最常见的与智力障碍相关的遗传性疾病。为了研究这一病症，科学家已经开发出多种小鼠模型。其中最为常用的模型之一是Ts65Dn模型，它能够模拟在DS患者中观察到的大多数改变。Ts65Dn小鼠与人类DS患者一样，在大脑皮层和海马体中的树突棘结构、密度及分布方面存在缺陷。Fasudil是一种强效抑制RhoA激酶通路的药物，该通路参与了树突棘的形成和稳定。在本研究中，作者从出生当天开始对Ts65Dn（及正常二倍体小鼠）连续28天施用fasudil治疗。在治疗结束时，作者对其海马体颗粒神经元的树突分支结构以及树突棘密度进行了研究，并分析了与结构可塑性相关的分子表达情况。此外，作者还考察了亚颗粒区的神经发生、细胞增殖状况，以及海马体中兴奋性和抑制性突触斑点密度，以探究RhoA抑制剂作为唐氏综合征矫正疗法的应用潜力。实验结果令人鼓舞，本研究为纠正DS中出现的一些神经缺陷提供了一种新的策略。
（图源：doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105679）
🔹 Science：GnRH替代治疗能够改善唐氏综合征患者认知能力
目前，唐氏综合征（DS）的认知和嗅觉缺陷尚未有有效的治疗方法。我们在DS模型（Ts65Dn小鼠）中发现，这些逐渐加重的非生殖系统神经症状与青春期后下丘脑及下丘脑外区域中调控生殖的关键分子——促性腺激素释放激素（GnRH）表达量的下降紧密相关，并且似乎与一个已知调控GnRH神经元成熟以及海马体突触传递改变的microRNA-基因网络失衡有关。
通过表观遗传学、细胞生物学、化学遗传学及药物干预手段恢复生理水平的GnRH可以消除Ts65Dn小鼠的嗅觉和认知缺陷，而脉冲式GnRH疗法则能在成年DS患者中改善认知功能和大脑连接性。因此，GnRH在嗅觉和认知方面起着至关重要的作用，脉冲式GnRH疗法有望改善DS患者的认知缺陷。
（图源：10.1126/science.abq4515）
🔹 Nature：在唐氏综合征患者中通过细胞因子、CD4 T细胞和CD11c+ B细胞实现的自身免疫机制
研究人员对唐氏综合征（DS）患者的免疫系统进行了深入研究，发现DS患者体内多种细胞因子水平持续偏高，并伴随有免疫细胞的异常激活状态。其中，CD4 T细胞中存在慢性IL-6信号激活现象，同时出现较多易引发自身免疫反应的B细胞亚群。实验表明，这些因素可能导致DS患者更容易产生大量针对身体各器官和系统的自身抗体。研究者通过体外实验证实了DS患者血浆及IL-6激活的T细胞能够促进B细胞向浆母细胞分化，进一步加重自身免疫反应。最后，研究指出，不仅传统的Jak抑制剂可以调控DS患者的免疫反应，针对性地抑制IL-6也能有效缓解T细胞过度活化问题，这些发现为治疗DS中的自身免疫问题开辟了新的治疗路径。
（图源：www.nature.com/articles/s41586-023-05736-y）
🔹 Brain：产前药物治疗挽救唐氏综合征小鼠模型的大脑发育
长期以来，唐氏综合征引起的认知缺陷一直被认为不可逆转。本研究的目标在于探究是否有可能通过孕期使用氟西汀（一种能够恢复唐氏综合征Ts65Dn小鼠模型出生后海马体神经发生的药物）这一药物疗法来挽救唐氏综合征特征性的神经系统发育异常。在本研究中，怀孕的Ts65Dn雌性小鼠从胚胎第10天开始接受氟西汀治疗，直至分娩。当前这项研究表明，通过在胚胎发育期间使用氟西汀进行药物治疗，完全能够挽救唐氏综合症特有的异常大脑发育和行为缺陷。如果氟西汀对小鼠模型大脑的积极影响能在唐氏综合征胎儿身上得到复制，那么作为一种适用于人体的药物，氟西汀可能会成为治疗唐氏综合征智力障碍的一大突破。
（图源：DOI:10.1093/brain/awt340）
🔹 唐氏综合征胎儿羊水外泌体miRNA差异表达谱分析
外泌体是由多种细胞分泌的40~100 nm的膜性小囊泡，由细胞内多泡体出芽形成，再与细胞膜融合后释放至细胞外基质中。羊水中游离的miRNA可选择性组装到外泌体中，外泌体通过未角化的胎儿皮肤从羊水传递到胎儿，在细胞通讯中发挥重要作用。本研究发现DS胎儿与正常胎儿羊水外泌体miRNA表达谱存在差异。羊水外泌体let-7d-5p可能通过调控BACH1的表达促进DS胎儿大脑氧化应激，这对进一步阐明DS的发病机制具有重要的参考意义。
（图源：doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.02.18）
3月21日，世界唐氏综合征日，这一天不仅是为了提高社会对这一染色体异常疾病的认识，更是为了传递一个坚定的信息：面对这道看似无解的人类“染色体难题”，我们从未放弃探索的脚步！长期以来，科研工作者们一直孜孜不倦地研究着唐氏综合征背后的疾病机制，努力揭示其与认知障碍、生理发育问题之间的复杂联系。
华美生物长期致力于为科研工作者提供高质量的蛋白、抗体、ELISA试剂盒等工具类科研试剂产品。特整理了唐氏综合征研究相关的20个热门研究靶点及相关试剂产品列举如下，供您选择：
DS研究热门靶点ELISA试剂盒：
DS研究热门靶点重组蛋白：
DS研究热门靶点抗体：
● 重组抗体：
● 单克隆抗体：
● 多克隆抗体：
nature.com/articles/s41586-023-05736-y
DOI:10.1093/brain/awt340
doi.org/10.1002/brb3.3186
doi.org/10.1016/j.neuint.2024.105679
10.1126/science.abq4515
doi 10.12122/j.issn.1673-4254.2022.02.18
唐氏综合征产前筛查及诊断研究进展
浅谈唐氏综合征产前筛查研究进展
唐氏综合征神经系统发育障碍疾病模型的构建及发病机制的研究进展
