【第99期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

应用：肥胖、2型糖尿病等代谢疾病的潜在治疗靶点
来源：FGF21 synergizes with leptin to counteract obessity related metabolic comorbidities by reversing hepatic  leptin resistance.Cell Metab,2026 Sep 1

香港大学徐爱民团队近期在Cell Metabolism发表了一篇研究，开发了长效FGF21与瘦素双靶点融合药物FGF21-Fc-leptin。该药无需抑制食欲，通过刺激脂肪细胞分泌脂联素，激活肝细胞STAT1磷酸化以提升肝脏瘦素受体表达，修复肝脏瘦素抵抗，从而显著降低体重与脂肪量，同步改善高胰岛素血症、高血脂及代谢相关脂肪性肝病。研究揭示外周肝脏瘦素抵抗是肥胖代谢病的关键卡点，为后GLP-1时代肥胖治疗提供了"修复激素敏感性、重建代谢稳态"的全新策略，具备重要临床转化潜力。

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应用：肝内胆管癌（ICC）的潜在治疗靶点
来源：ARID1A Stimulates Notch-TLL1 Signaling to Induce Cancer-Associated Fibroblast Activation and Intrahepatic Cholangiocarcinoma Development.Cancer Res,2026 Jul 17

中国科学院上海营养与健康研究所李晶晶团队在Cancer Research发表了一篇研究，揭示了ARID1A驱动肝内胆管癌（ICC）进展的新机制。研究发现，ARID1A通过抑制AMPK介导的自噬-溶酶体降解稳定NICD1，持续激活Notch信号，促进下游靶基因TLL1转录。肿瘤细胞分泌的TLL1作为关键通讯分子激活肝星状细胞，重塑纤维化微环境，从而驱动ICC恶性进展。临床数据显示ARID1A高表达与患者较短总生存期显著相关。此外，研究还发现降糖药阿卡波糖具有抑制TLL1活性的潜力，为基于ARID1A分层的ICC精准治疗提供了新的理论依据和干预策略。（图源：）

应用：狂犬病的潜在治疗靶点
来源：CAMKV is an ISG and facilitates the degradation of rabies virus phosphoprotein via SQSTM1-mediated selective autophagy
.Autophagy, 2026 Jul 13

中国农业科学院哈尔滨兽医研究所步志高/帅磊团队近期在Autophagy发表了一篇研究，揭示宿主蛋白CAMKV通过选择性自噬降解狂犬病病毒磷蛋白的抗病毒机制。研究发现，CAMKV作为一种干扰素刺激基因，可通过抑制AKT和MTOR磷酸化激活自噬，并与受体SQSTM1相互作用促进狂犬病病毒P蛋白的选择性自噬降解，从而限制病毒RNA聚合酶功能。小鼠脑内过表达CAMKV能显著延缓街毒颅内感染的发病死亡进程，为狂犬病药物开发提供了新靶点。

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应用：结直肠癌腹膜转移的潜在治疗靶点
来源：Evolution of SPP1⁺cavity macrophage-mediated immunotherapy resistance in peritoneal metastasis of colorectal cancer.Cell Rep Med, 2026 Aug 18

 
浙江大学医学院附属第一医院方维佳、包暄文、代晓猛等近期在Cell Reports Medicine发表了一篇研究，系统绘制了结直肠癌腹膜转移不同治疗阶段的腹水单细胞免疫图谱，鉴定出SPP1阳性腹腔巨噬细胞是驱动免疫治疗耐药的核心群体。该细胞通过PPARγ-脂质代谢轴维持M2样免疫抑制表型，同时直接结合CD8+T细胞表面CD44抑制其增殖与毒性。研究证实，巨噬细胞特异性敲除SPP1或采用中和抗体阻断SPP1，可显著增强抗PD-1及过继性T细胞疗法的抗肿瘤效果，为克服该致死性疾病的免疫治疗耐药提供了新靶点与联合策略。
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应用：流感、新型冠状病毒感染等RNA病毒感染的潜在治疗靶点
来源：Host Transcriptional Corepressor TLE1 is commonly exploited by RNA viruses for replication.Mol Cell,2026 Aug 6

香港大学袁硕峰团队近期在Molecular Cell发表了一篇研究，揭示RNA病毒劫持宿主转录共抑制因子TLE1实现复制增殖的广谱机制。研究发现，流感病毒NP及新冠病毒N蛋白通过保守bHLH样基序结合TLE1，并招募转录因子KLF4形成三元复合物，一方面增强病毒聚合酶活性，另一方面竞争性抑制IRF3与干扰素基因启动子结合，从而压制宿主先天免疫。研究团队进一步开发出多肽小分子AH49A，可有效阻断NP/N-TLE1互作，在体内外对流感及新冠病毒均展现优异抑制效果，为广谱抗RNA病毒药物研发提供了全新靶点与候选分子。 

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应用：代谢相关脂肪性肝病（MASLD）的潜在治疗靶点
来源：ZRSR1 protects against obesity-associated hepatic lipogenesis independent of minor intron splicing.Life Metab, 2026 Jul 8

赵旭赟、彭鑫和贺明团队近期在Life Metabolism发表了一篇研究，揭示ZRSR1独立于次要内含子剪接功能抑制肥胖相关肝脏脂质从头合成的新机制。研究发现，高脂饮食诱导的肝脂肪变性早期，肝脏ZRSR1显著下调但不伴随明显次要内含子滞留；ZRSR1在细胞核内与LXRα相互作用，削弱LXRα/RXRα复合物对Srebp1c等脂合成基因启动子的染色质占据，从而抑制LXR-SREBP1c轴，减轻脂质沉积并改善胰岛素抵抗。该研究拓展了剪接因子的非经典代谢调控功能，为MASLD早期脂质沉积提供了新线索。

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应用：冷肿瘤的潜在治疗靶点
来源：Penfluridol Triggers GSDME-Mediated Immunogenic Pyroptosis to Potentiate Antitumor Immunotherapy.Adv Sci (Weinh), 2026 Jul 3

 邓广通、张春芳及曾芙蓉团队近期在Advanced Science发表了一篇研究，揭示抗精神病药物五氟利多（PF）通过靶向抑制TTI1激活NF-κB-caspase-8/3通路，诱导GSDME介导的免疫原性焦亡，进而促进树突状细胞成熟与T细胞活化、重塑肿瘤免疫微环境，并与抗PD-1治疗产生显著协同抗肿瘤效应，为"冷肿瘤"免疫治疗增敏及药物再利用提供了新策略。
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