【第96期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：METTL5

应用：p53肺癌治疗的潜在靶点

来源：p53 overrides METTL5 loss–induced tumor suppression via mitochondrial respiration,Proc Natl Acad Sci U S A. 2026 Jun 30

图源：10.1073/pnas.2604695123[2]

中国药科大学周君教授和刘晓敏教授团队在《PNAS》发表了一篇研究，发现METTL5在非小细胞肺癌中高表达且与病理分级及淋巴结转移正相关，METTL5敲除可抑制肿瘤细胞增殖与迁移，但p53缺失细胞对此更敏感。机制上，METTL5缺失通过下调MDM2使p53滞留核内，导致细胞质p53减少，解除其对TOMM40翻译的抑制，从而维持线粒体蛋白合成及呼吸功能，促进肺癌进展。研究进一步证实联合靶向p53与METTL5具有协同抗肿瘤效果，为突变型及野生型p53肺癌的精准治疗提供了新策略。

靶点：SIK

应用：卵巢癌治疗的潜在靶点

来源：Inhibition of salt-inducible kinases reprograms T cells and antitumor immunity in ovarian cancer.Nat Immunol,2026 Jun

图源：10.1038/s41590-026-02512-8[3]

丹娜法伯癌症研究院Laurie H. Glimcher和董菡（上海交通大学上海市免疫治疗创新研究院）团队在《Nature Immunology》发表了一篇研究，通过高通量药物筛选发现盐诱导激酶（SIK2、SIK3）是卵巢癌腹水环境下T细胞功能的负向调控因子，其抑制剂YKL-05-099可恢复患者腹水来源T细胞的活化能力。体内实验证实，抑制SIK能显著延长荷瘤小鼠生存期，与抗PD1联用具有协同增效作用，并通过上调TXNIP、下调LYST双重通路抑制T细胞抗肿瘤免疫。该研究揭示了SIK介导的T细胞内源性功能抑制新机制，为卵巢癌联合免疫治疗提供了极具潜力的靶点与策略。

靶点：MAML1

应用：先天性心脏病治疗的潜在靶点

来源：Aberrant Phase Separation of Endothelial MAML1 Causes Congenital Heart Disease by Suppressing Notch Activity.Circulation,2026 Aug 18

图源： 10.1161/CIRCULATIONAHA.126.078188[4]

复旦大学附属妇产科医院/代谢与整合生物学研究院王红艳教授团队在《Circulation》发表了一篇研究，证实MAML1为先天性心脏病致病基因，其可通过IDR2结构域发生液-液相分离，在细胞核内形成凝聚体并结合NICD1激活Notch信号，调控心内膜内皮-间充质转化。团队发现室间隔缺损患者来源的Q401K突变会破坏MAML1相分离，抑制Notch活性；构建的Maml1 Q408K突变小鼠出现室间隔缺损、二叶式主动脉瓣等表型。机制上，PKN2通过磷酸化MAML1的S314位点抑制其相分离，发育关键期低表达PKN2维持MAML1凝聚体稳定以保障Notch信号传导。该研究首次建立MAML1相分离异常与先心病发病的关联，为阐明心内膜发育规律提供了新方向。

靶点：DEFB1

应用：肺腺癌治疗的潜在靶点

来源：Unveiling DEFB1 as a novel driver and promising therapeutic target in lung adenocarcinoma.Cell Death Dis, 2026 Apr 20

图源：10.1038/s41419-026-08748-4[5]

复旦大学附属中山医院蒋伟/詹成/王群研究团队在《Cell Death & Disease》发表了一篇研究，通过全基因组CRISPR筛选首次系统阐明抗菌肽DEFB1是肺腺癌新型致癌驱动因子，其高表达预示患者预后不良。机制上，DEFB1通过结合膜蛋白PPL解除其对EMT的抑制，促进肿瘤增殖侵袭；同时结合MIF蛋白诱导巨噬细胞向M2型极化，形成免疫抑制微环境。团队开发的DEFB1单克隆抗体mAb-5可在患者类器官、裸鼠移植瘤及人源化Kras自发肺癌模型中显著抑制肿瘤生长并延长生存期，且安全性良好，为肺腺癌靶向治疗开辟了新方向。

靶点：SEC62

应用：代谢相关脂肪性肝炎（MASH）治疗的潜在靶点

来源：SEC62 at mitochondria-associated membranes drives MASH progression by suppressing ATAD3B-mediated mitochondrial quality control.Metabolism, 2026 Ju

图源：10.1016/j.metabol.2026.156623[6]

空军军医大学西京消化病医院联合复旦大学附属中山医院厦门医院内镜中心团队在《Metabolism》发表了一篇研究，发现内质网跨膜蛋白SEC62在MASH组织中显著上调，具备临床诊断标志物潜能。机制上，SEC62定位于线粒体相关膜（MAMs），直接结合并抑制ATAD3B，引发线粒体自噬缺陷与mtDNA滞留，导致ROS暴发与炎症反应，加剧肝细胞脂质蓄积与炎症。敲除或干扰SEC62可有效逆转上述病理表型，为MASH的发病机制提供了全新视角和潜在治疗靶点。

靶点：SLC2A5

应用：原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）治疗的潜在靶点

来源：Single-Cell Profiling Identifies SLC2A5-Mediated Fructose Metabolism as a Vulnerability in Primary CNS Lymphoma.Adv Sci (Weinh), 2026 Jun 26

图源：10.1002/advs.76316[7]

中国医学科学院血液病医院安刚主任医师、刘宇璇研究员和天津市环湖医院李庆国主任医师合作团队在《Advanced Science》发表了一篇研究，利用单细胞多组学技术系统描绘了原发性中枢神经系统淋巴瘤（PCNSL）的肿瘤微环境，发现PCNSL肿瘤细胞及缺氧微环境中的促肿瘤巨噬细胞均高表达SLC2A5（编码GLUT5果糖转运蛋白），依赖果糖代谢维持生存和促肿瘤功能；体内外实验证实，遗传学敲除或药理学抑制SLC2A5可显著阻断果糖促增殖效应、抑制肿瘤生长并延长小鼠生存期，为PCNSL的代谢靶向治疗提供了新靶点。

靶点：ZNF33B

应用：乙型脑炎病毒（JEV）感染及相关神经病理损伤防治的潜在靶点

来源：ZNF33B Promotes Japanese Encephalitis Virus Infection by Regulating the Stability of m⁶A-ModifiedTrim25 to Control the Autophagy Process.Adv Sci (Weinh),2026 Jun 18

图源：10.1002/advs.76122[8]

华中农业大学钱平教授、李祥敏教授联合湖北省肿瘤医院徐宏丽教授团队近期在《Advanced Science》发表了一篇研究。该研究鉴定出C2H2型锌指蛋白ZNF33B是乙型脑炎病毒（JEV）劫持的关键宿主因子，揭示了一条全新的ZNF33B-m⁶A-TRIM25-ATG7-自噬调控轴：JEV感染上调ZNF33B，其通过结合METTL14增强m⁶A甲基转移酶复合物稳定性，促进Trim25 mRNA的m⁶A修饰并被ZNF33B识别降解，导致TRIM25蛋白下降，进而减少ATG7的K48泛素化降解，增强自噬通量为病毒复制提供有利环境。体内实验证实，脑特异性过表达ZNF33B显著加重JEV感染小鼠的神经病理和死亡，为黄病毒感染防治提供了新靶点。