Nature Aging & Cancer Cell双重磅加持：GFRAL靶点迎来黄金窗口期，三大临床路径全面提速

胶质细胞源性神经营养因子家族α样受体（GFRAL）是近年鉴定出的GDF-15特异性受体，主要表达于脑干最后区和孤束核。GDF-15与GFRAL结合后募集辅助受体RET，激活下游信号通路，在食欲调控、能量代谢和体重调节中发挥关键作用。这一配体-受体轴的发现，为肥胖、2型糖尿病及癌症相关厌食/恶病质综合征（CACS）的治疗开辟了新方向。2025—2026年，两项发表于Nature Aging和Cancer Cell的重磅研究将该靶点的认知推向全新高度：癌旁衰老肠上皮细胞通过GDF15-GFRAL轴驱动结直肠癌代谢重编程；肿瘤-免疫-神经正反馈环路则揭示巨噬细胞来源的GDF15经GFRAL激活交感神经，形成自我强化的消耗闭环。这些突破将GFRAL从“脑干代谢受体”重新定义为“外周-中枢跨器官信号枢纽”，并为其临床转化提供了清晰的干预节点。

GDNF-family receptor α-like，GFRAL（也称为GRAL）属于胶质细胞源性神经营养因子（Glial Cell Line Derived Neurotrophic Factor，GDNF）家族α样受体。GFRAL基因定位于人6号染色体，含有9个外显子，且存在可变剪切体。GFRAL是一种I型跨膜蛋白，分子量约为44 kDa ^[1]。如图1所示，全长GFRAL蛋白由395个氨基酸残基组成，C-末端有20-30个可伸缩的疏水性氨基酸，N-末端存在一个信号肽。GFRAL蛋白通过糖基磷脂酰肌醇（GPI）锚定在细胞膜上 ^[1-3]。GFRAL作为一种单次跨膜蛋白，GFRAL位于细胞内的结构域较短，缺乏向细胞内传导信号的能力。现有研究发现，GFRAL特有的疏水口袋可介导GFRAL和特异性配体GDF-15之间的相互作用 ^[1-3]。GFRAL受体结合配体，且在酪氨酸激酶辅助受体RET协助下，介导下游信号的传导，从而发挥生物学作用 。

图1. GFRAL结构示意图

*图片来源于Annual Review of Physiology出版物 ^[1]

GFRAL局限地表达于小鼠脑干最后区以及孤束核的神经细胞上。GFRAL最高表达仅限于脑干后区的大脑。越来越多的数据表明，GFRAL的激活可调节新陈代谢，降低体重，改善血糖，将可用于严重肥胖、2型糖尿病以及厌食/恶病质治疗 ^[4]。近年研究表明GFRAL介导的信号机制与癌症相关。GFRAL或可作为潜在病变初始阶段的生物标志物，用于诸多疾病的诊断、治疗和疗效评估。

GFRAL最近被鉴定为配体GDF-15分子的受体，两者具有较高亲和力，能够特异性结合，介导控制能量摄入和能量代谢调节的生物学效应。GDF-15是转化生长因子 β （transforming growth factor β，TGF-β）超家族的成员之一。GDF-15最初发现于活化的巨噬细胞中，亦被称为巨噬细胞抑制性细胞因子-1（macrophage inhibitory cytokine-1，MIC-1） ^[5]。在生理状况下，GDF-15在除胎盘组织以外的其他组织中不表达或者少量表达。然而，在病理状况下，GDF-15作为一种应激反应性细胞因子，在多种疾病中高表达，与许多生物学过程和疾病有关，包括肥胖，心血管疾病，炎症反应和自身免疫疾病以及癌症 ^[6]。

早期，GDF-15由于缺乏其确定的受体，其生物学功能的深入研究受到了限制。然而受体GFRAL的发现为肥胖等代谢相关疾病的治疗提供了新的思路。有研究提示，GFRAL与GDF-15共同作用改善肥胖症。陆续有实验表明，GFRAL与GDF-15可结合神经元表面的受体酪氨酸激酶RET形成复合物共同介导的下游信号的反应，打开身体能量代谢通路，参与许多病理生理过程 ^[4-6]。

GFRAL通过结合GDF-15，激活GDF-15的活性。GFRAL/GDF-15再结合RET，介导下游的通路。也就是说GDF-15通过GFRAL依赖结合成多聚体，诱导一系列复杂的细胞内信号传导途径。目前，研究者对GFRAL/GDF-15或GFRAL/GDF-15/RET轴的生理功能在人类疾病中的作用和认识仍处于初级阶段，许多关键问题仍未得到解答。

现有的证据已明确GDF-15与GFRAL结合是募集RET的必要条件。同时，GFRAL/GDF-15发挥活性的基础依赖同RET结合成三聚体，进而传导信号。但GFRAL/GDF-15/RET信号传导的具体机制以及进一步生理作用尚待确定。如图2所示，综合应激反应（ISR）诱导人和小鼠的GDF-15应激性高表达，与后脑干产生的GFRAL和循环中的RET结合，形成三聚体 ^[1]。三聚体激活多个下游通路，在不同组织和器官中发挥生物效应。识别这些作用并确定它们是否能解释先前归因于GDF-15外周作用的一些表型，将为GFRAL/GDF-15/RET轴在人类疾病中的作用机制提供进一步的见解。

图2. GFRAL/GDF-15信号通路机制

*图片来源于Annual Review of Physiolog出版物 ^[1]

尽管GFRAL和配体GDF-15之间的复杂机制尚未明确，但GFRAL与GDF-15结合RET，形成的GFRAL/GDF-15/RET复合物，可激活胞内信号通路，参与调节新陈代谢。越来越多的研究发现，GFRAL有望作为严重肥胖 ^[7]、厌食症 ^[8]、肿瘤相关恶病质 ^[9] 治疗的潜在靶标。

肥胖症是一种由于营养物质过剩导致体内脂肪堆积而引起的代谢性疾病，与糖尿病、心脏病等一系列疾病相关。有研究者们分析了GDF-15对小鼠摄食量的影响，通过GFRAL基因敲除小鼠和普通实验小鼠的实验中发现，在缺乏GDF-15刺激时，敲除GFRAL与否对小鼠的摄食与体重并不产生明显影响。当在GDF-15刺激的条件下，携带GFRAL基因的野生型小鼠的摄食与体重明显降低。实验证实GFRAL对肥胖症的作用是GDF-15所介导的，也证明了GFRAL同样对肥胖症和能量代谢起举足轻重的作用 ^[10]。此外，在野生型小鼠中，口服二甲双胍增加循环中的GDF-15，可预防野生型小鼠高脂饮食引起的体重增加，但对缺乏GDF-15或其受体GFRAL的小鼠中不起作用。并在高脂饮食的肥胖小鼠中，二甲双胍减轻体重的作用被GFRAL拮抗剂抗体逆转 ^{[10, 11]}。由此说明，GDF-15与GFRAL结合可以激活下游能量代谢信号通路，起到提高代谢水平、降低体重的作用。因此，针对GDF-15与GFRAL互相作用机制的研究，有望为肥胖症治提供更多的可能性。

最-新的研究发现，GFRAL/GDF-15/RET信号通路的激活，可引起恶心和呕吐，进而诱导厌食。在鼩鼱和大鼠中进行的实验发现，通过GDF-15外源性给药，GDF-15/GFRAL信号传导可引起厌食症发作前出现的呕吐和恶心行为 ^[12]。另有研究分析，持续营养过剩引起的“营养应激”会导致循环GDF-15水平升高，从而向大脑发出令人厌恶的内分泌信号 ^[13]。

GFRAL/GDF-15通路在癌症相关厌食或恶病质综合征，以及肿瘤方面也有一定的潜力。一方面，癌症相关厌食或恶病质综合征是指肿瘤患者在患病过程中不可控制的体重减轻，其症状包括厌食，肌肉量和脂肪组织减少引起的体重减轻。增加这类患者的体重则能显著改善肿瘤患者的存活率。研究人员发现，GFRAL受体拮抗单克隆抗体可抑制共表达RET和GFRAL的细胞中GDF-15诱导的信号转导。在小鼠模型中，该抗体给药可防止肿瘤诱导的体重减轻 ^[14]。另一方面，GDF-15/GFRAL通路与肿瘤相关，比如，在胰腺癌细胞中，有研究指出，胰腺导管腺癌细胞能够自分泌分化生长因子GDF-15，作用于胰腺癌细胞自身膜上GFRAL受体，通过GDF-15/GFRAL信号通路，促进胰腺癌细胞增殖及侵袭转移 ^[15]。但GFRAL/GDF-15在肿瘤中的具体作用仍未阐明，部分研究认为在肿瘤早期，GFRAL/GDF-15可能抑制肿瘤；然而在肿瘤中后期，GDF-15/GFRA却可能促进肿瘤 ^[1]。由此看出，GFRAL在肿瘤方面的调控极有可能是双面性的，正如硬币的正反面一样，GFRAL/GDF-15在疾病中的机制和治疗作用，还需开展更深入而精准的研究。

基于上述前沿进展，GFRAL靶向药物的临床应用前景将沿三条路径加速展开。

其一，恶病质适应症率先突围，管线进展可期。靶向配体GDF15的单克隆抗体Ponsegromab已在Ⅱ期临床中显著增加患者体重和食欲，目前推进至Ⅲ期，有望成为全球首-个获批的癌症恶病质靶向药物。鉴于GFRAL是GDF15唯-一的功能性受体，开发抗GFRAL阻断抗体可作为替代或联合策略，尤其在配体中和抗体耐药或疗效不足时提供后线选择。

其二，适应症从恶病质向肿瘤治疗本身拓展。Nature Aging研究表明，癌旁衰老上皮细胞分泌的GDF15通过GFRAL激活肿瘤细胞JNK1-STAT3-ENO1信号轴，促进糖酵解和组蛋白乳酸化修饰，直接推动结直肠癌进展。这意味着GFRAL/GDF15信号不仅是“消耗综合征”的驱动因素，更是肿瘤生长的重要支撑。靶向该通路的抗体药物有望同时抑制肿瘤增殖和逆转恶病质，实现“一箭双雕”的治疗收益。

其三，多节点联合干预策略浮现。Cancer Cell描绘的肿瘤-CSF1-巨噬细胞-GDF15-交感神经正反馈环路提示，单点阻断GDF15/GFRAL虽有效，但可能无法完全切断上游CSF1驱动的巨噬细胞浸润和下游RET介导的神经激活。未来的最优方案或将是抗GFRAL抗体与CSF1R抑制剂或RET抑制剂的联合应用，目前这些药物已有FDA批准品种（如RET抑制剂Selpercatinib），可大幅缩短临床验证周期。

综上，GFRAL已从一个基础代谢靶点发展为横跨肿瘤生物学、免疫调控和神经代谢的交叉枢纽。随着PonsegromabⅢ期数据读出和抗GFRAL抗体进入临床，未来3—5年将是该靶点从“机制验证”走向“临床药物”的黄金窗口期，亦将为全球数百万恶病质患者带来真正的治疗曙光。

为鼎力协助科研和药企人员针对GFRAL在肥胖、厌食症、肿瘤相关恶病质（CACS）等疾病中的临床应用研究，CUSABIO推出GFRAL活性蛋白（Code: CSB-MP750964MO1），助力您在GFRAL机制方面的研究或其潜在临床价值的探索。

GFRAL蛋白

● Recombinant Mouse GDNF family receptor alpha-like(Gfral),partial (Active) (Code: CSB-MP750964MO1)

Recombinant Mouse GFRAL, partial (CSB-EP751020HU)

Recombinant Mouse GFRAL, partial (CSB-EP751020HUb1)

参考文献：