【第94期】前沿靶点速递：每周医学研究精选

靶点：FAM134B/RETREG1

应用：阿尔茨海默病（AD）治疗的潜在靶点

来源：FAM134B-mediated ER-phagy degrades APP and suppresses Alzheimer’s disease pathology.EMBO J, 2026 Jul

图源：10.1038/s44318-026-00818-9[1]

武汉大学医学研究院崔逸仙教授团队近期在The EMBO Journal发表了一篇研究，揭示了内质网自噬受体FAM134B介导的内质网自噬通过降解淀粉样前体蛋白（APP）缓解阿尔茨海默病（AD）病理的新机制。研究发现AD患者及小鼠脑组织中FAM134B表达显著下降，伴随内质网蛋白异常积累；机制上，AD条件下FAM134B启动子区域染色质开放性降低，TFEB/TFE3无法有效激活其转录，导致FAM134B发生表观遗传沉默及内质网自噬功能障碍。FAM134B可直接结合野生型及突变型APP，通过LIR基序募集LC3将APP递送至自噬溶酶体降解。AAV恢复FAM134B表达后，AD小鼠脑内APP与Aβ水平明显下降，突触及髓鞘损伤改善，学习记忆能力显著恢复，为靶向内质网自噬治疗AD提供了新策略。

靶点：SMG7

应用：ASD（自闭症）治疗的潜在靶点

来源：Neural SMG7 deficiency induces autism-like behaviours via PKD1 upregulation.Brain,2026Jun6

图源：10.1093/brain/awag201[2]

重庆医科大学附属儿童医院董志芳教授团队联合重庆医科大学附属第一医院田鑫教授和杭州师范大学李唐亮教授团队近期在Brain发表了一篇研究，揭示了NMD通路关键因子SMG7缺失通过PKD1异常积累诱导自闭症样行为的新机制。研究团队构建Emx1-Cre介导的Smg7条件性敲除小鼠，发现SMG7缺失虽未影响大脑整体发育，但导致小鼠出现社会互动障碍、重复刻板行为等ASD样表型；机制上，SMG7缺失使NMD功能受损，PKD1 mRNA降解受阻、异常积累，进而促进前额叶皮层和海马区树突棘过度生长及神经元兴奋性增强。AAV介导的PKD1敲低可有效逆转上述突触异常与行为缺陷。该研究建立了"SMG7-NMD-PKD1"调控轴，为RNA代谢异常参与ASD发生提供了新的机制解释和潜在干预靶点。

靶点：HMGCS1

应用：为逆转免疫治疗耐药提供了潜在靶点

来源：HMGCS1 drives cholesterol-dependent membrane repair and shields tumor cells from lymphocyte attack.NatCommun,2026Jun5

图源：10.1038/s41467-026-74022-y[3]

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心杨巍维团队联合上海市胸科医院姚烽团队及中国医科大学附属第一医院曲秀娟团队近期在Nature Communications发表了一篇研究，揭示了胆固醇合成关键酶HMGCS1通过驱动质膜修复帮助肿瘤细胞抵抗免疫杀伤的新机制。研究通过系统性代谢酶筛选锁定HMGCS1，发现其通过启动胆固醇合成为质膜重建提供结构基础，同时胆固醇作为信号分子直接结合并招募CHMP4B至质膜损伤处加速修复；致癌信号、细胞因子及缺氧均可通过激活c-Jun上调HMGCS1表达。肺癌患者样本证实c-Jun活化水平、HMGCS1表达与抗PD-1疗效负相关。该研究确立了"代谢重编程—质膜修复—免疫抵抗"的新型调控轴，为逆转免疫治疗耐药提供了潜在靶点。

靶点：NNMT

应用：肺癌治疗的潜在靶点

来源：LKB1 inactivation elicits an NNMT-mediated methyl sink and confers dependence on PRMT5 in lung cancer.Cell Rep,2026 Jun 23

图源：10.1016/j.celrep.2026.117487[4]

复旦大学代谢与整合生物学研究院李福明课题组联合复旦大学人类表型组研究院刘苹羽课题组、上海交通大学胸科医院童欣媛课题组近期在Cell Reports发表了一篇研究，揭示了LKB1失活通过NNMT介导的"甲基陷阱"使肺癌细胞对PRMT5抑制剂产生依赖的新机制。研究发现LKB1缺失通过SIK1/2-CRTC2通路上调NNMT表达，导致SAM/SAH比值下降并抑制PRMT5活性；靶向PRMT5可诱导LKB1缺陷型肺癌细胞发生衰老，表现为CDKN1A上调和DNA损伤累积。研究团队进一步提出并验证了PRMT5抑制剂GSK3326595与衰老清除剂Navitoclax联合用药策略，在LKB1缺陷型肺癌体内外模型中显著抑制肿瘤进展。该研究拓展了PRMT5抑制剂的适用人群至LKB1缺失型肿瘤，为临床治疗提供了新方向。

靶点：PGRN/GRN

应用：泰国伯克霍尔德菌脓毒症治疗的潜在靶点

来源：PGRN promotes host defense against B. thailandensis-induced sepsis by augmenting macrophage antibacterial capacity via JAK1-STAT3 pathway.J Immunol, 2026 May 14

图源：10.1093/jimmun/vkag069[5]

重庆医科大学附属大足医院李进副教授团队联合重庆医科大学附属第一医院曹炬教授团队近期在Journal of Immunology发表了一篇研究，揭示了颗粒蛋白前体PGRN通过激活JAK1-STAT3通路增强巨噬细胞抗菌能力、抵御泰国伯克霍尔德菌脓毒症的新机制。研究发现该菌感染显著诱导PGRN表达上调，PGRN基因敲除小鼠对致病菌高度易感，多脏器细菌负荷增多且伴随过度炎症反应和肝组织损伤；机制上，PGRN缺失抑制JAK1-STAT3通路活化，导致巨噬细胞吞噬杀伤能力减弱、ROS生成不足。药物靶向激活STAT3可有效逆转PGRN缺失所致的功能缺陷，显著降低菌负荷并提升存活率。该研究为开发宿主导向型脓毒症防治策略提供了新靶点和理论依据。

靶点：SERCA2/ATP2A2

应用：急性肾损伤（AKI）治疗的潜在靶点

来源：SERCA2 deficiency in tubular epithelial cells drives ferroptosis in acute kidney injury by regulating endoplasmic reticulum‑mitochondrial calcium homeostasis via voltage‑dependent anion channel 1 oligomerization.Kidney Int, 2026 Aug

图源：10.1016/j.kint.2026.04.017[6]

中南大学湘雅医院彭张哲教授、谢艳云副教授及陶立坚教授团队近期在Kidney International发表了一篇研究，揭示了内质网钙泵SERCA2缺失通过VDAC1寡聚化破坏内质网-线粒体钙稳态、驱动急性肾损伤（AKI）中铁死亡的新机制。研究发现AKI患者及模型小鼠近端肾小管上皮细胞中SERCA2显著下调，其缺失加剧缺氧/复氧诱导的肾损伤；机制上，SERCA2与线粒体外膜蛋白VDAC1相互作用，缺失后促进VDAC1寡聚化形成高通透性孔道，导致线粒体钙超载、mPTP开放及mtDNA释放，进而激活STING信号通路驱动铁死亡。VDAC1寡聚化抑制剂或铁死亡抑制剂均可有效挽救上述损伤。该研究为AKI的发病机制提供了新视角，并为SERCA2激动剂的临床转化奠定了基础。

靶点：FFAR4

应用：为延缓肾脏衰老和治疗CKD提供了潜在新靶点

来源：Tubular Omega-3 Fatty Acid Receptor FFAR4 Deficiency Aggravated Renal Aging and Chronic Kidney Disease.Aging Cell, 2026 Jun

四川大学华西医院肾脏科付平/马良教授团队近期在Aging Cell发表了一篇研究，揭示了肾小管上皮细胞Omega-3受体FFAR4缺失加重肾脏衰老和慢性肾病（CKD）的新机制。研究发现Omega-3多不饱和脂肪酸可显著改善自然衰老小鼠及CKD模型的肾功能、缓解肾小管损伤和纤维化；老年人群及CKD患者肾小管FFAR4表达显著降低且与肾小球滤过率正相关。肾小管上皮细胞特异性FFAR4敲除小鼠表现出更严重的肾功能异常、肾间质纤维化及细胞衰老标志物升高，抗衰老蛋白Klotho进一步降低。机制上，FFAR4激动后促进15d-PGJ2生成，激活PPARγ上调Klotho表达并抑制TGF-β1产生，阻断衰老肾小管细胞旁分泌激活成纤维细胞。该研究为延缓肾脏衰老和治疗CKD提供了潜在新靶点。