Nectin-4 ADC成功之后，NECTIN家族还有哪些“宝藏成员”？

NECTIN家族是一组属于免疫球蛋白超家族（immunoglobulin superfamily, IgSF）的细胞黏附分子，参与细胞间识别、细胞连接形成以及组织结构维持等重要过程。与经典钙黏蛋白主要依赖钙离子介导细胞连接不同，NECTIN家族通过多样化的同源和异源分子结合方式，参与更加复杂的细胞间通讯。

随着研究深入，NECTIN家族的功能已由传统的细胞黏附逐渐拓展至神经系统发育、病毒感染、免疫调控及肿瘤发生发展等多个领域。不同成员虽然具有相似的结构基础，但由于表达模式、结合伙伴以及下游信号网络存在差异，在生理和疾病过程中发挥着不同作用。因此，系统理解NECTIN家族的结构特点和功能分化，对于解析细胞互作机制以及开发相关研究工具和治疗策略具有重要意义

NECTIN家族成员分类

NECTIN家族通常包括Nectin和Nectin-like（Necl）两个相关亚群，共9个成员。其中，Nectin亚群包括：Nectin-1、Nectin-2、Nectin-3、Nectin-4；’Necl亚群包括：Necl-1、Necl-2、Necl-3、Necl-4、Necl-5。各成员在不同研究领域中存在多种命名方式，下表汇总了各成员的常用别名（含蛋白名称、基因旧称及其他数据库编号），以便检索和文献查阅。

从进化和结构关系来看，Nectin与Necl属于同一相关分子家族，但两类成员在胞内结构和信号连接方式上存在明显差异，这也是其功能进一步分化的重要基础。

共同结构基础

NECTIN家族成员均为单次跨膜蛋白，其基本结构由胞外区、跨膜区和胞内区组成。

大多数成员胞外区域具有典型的免疫球蛋白样结构，通常包括一个IgV结构域和两个IgC2结构域。该区域负责介导细胞间结合，是NECTIN家族形成同源或异源相互作用的主要基础。

与Cadherin依赖钙离子维持细胞间连接不同，NECTIN分子之间的结合主要依靠免疫球蛋白样结构域之间的空间互补作用。因此，NECTIN家族能够在不同细胞类型之间形成更加灵活的识别模式 ^[1,2]。

胞内区域则决定了不同成员如何参与细胞信号调控。经典Nectin成员的胞内尾部能够与接头蛋白Afadin结合，Afadin进一步连接肌动蛋白细胞骨架，使细胞表面的黏附事件转化为细胞骨架变化和信号响应 ^[2]。

相比之下，Necl成员通常不通过经典的Afadin途径发挥作用，而是通过其他胞内结合蛋白参与细胞连接、迁移和信号调节。这种结构上的差异，使NECTIN家族成员虽然共享类似的胞外结构，却能够参与不同的生物学过程。

同源与异源结合形成多样化细胞识别

NECTIN家族的重要特点之一，是其成员之间能够形成多种结合模式。

部分成员可以通过同源结合形成稳定连接，例如相同分子之间的相互识别；同时，不同成员之间也能够形成异源结合，例如Nectin-1与Nectin-3之间的相互作用，以及Necl-4与Necl-1之间的异源二聚化 ^[17]。

这种异源结合能力使NECTIN家族区别于许多传统黏附分子。细胞表面表达不同组合的NECTIN成员，可以决定细胞之间是否发生接触以及形成何种类型的连接，从而支持组织发育过程中复杂的细胞排列和空间组织。

在神经系统中，精确的细胞配对对于突触形成尤为重要。NECTIN分子的异源结合特征能够帮助不同神经细胞建立具有选择性的接触，为突触结构形成提供分子基础 ^[3]。

Nectin–Afadin系统与细胞连接形成

经典Nectin成员最重要的功能之一，是通过Afadin参与细胞连接形成。

当细胞表面的Nectin分子发生结合后，其胞内区域能够招募Afadin。Afadin作为连接膜蛋白和肌动蛋白网络的重要支架蛋白，可以促进细胞骨架重新组织，并参与黏附连接成熟过程。

研究发现，Nectin介导的连接并不是独立存在的，而是与其他细胞黏附体系共同作用。在上皮细胞中，Nectin–Afadin复合物能够促进E-cadherin介导的黏附连接形成，并参与紧密连接建立。因此，NECTIN家族在组织结构维持过程中发挥的是“协调者”作用，而不仅仅是提供机械连接。

从细胞黏附到信号调控

随着研究深入，NECTIN家族被发现能够影响多种细胞行为，包括迁移、增殖、极性建立以及细胞分化。

细胞黏附本身也是一种信号事件。当细胞表面的NECTIN分子与邻近细胞发生结合后，可以通过胞内支架蛋白和信号分子改变细胞骨架状态，进一步影响细胞运动和形态变化。

例如，Necl-5/CD155除了参与细胞黏附，还与细胞迁移和增殖调控相关。在正常细胞中，CD155参与调节细胞运动状态；而在肿瘤细胞中，其异常表达可能促进细胞迁移能力增强，并进一步影响疾病进展 ^[4]。

图1 Nectins家族介导的肿瘤细胞信号及肿瘤微环境调控 ^[2]

虽然NECTIN家族成员具有相似的结构基础，但不同成员在组织表达、结合对象以及生物学功能方面存在明显差异。其中，Nectin-1、Nectin-2/CD112、Nectin-4以及Necl-5/CD155是目前研究最深入的成员，而CADM家族成员则主要集中于神经系统和肿瘤相关研究。

Nectin-1：发育过程中的细胞连接分子与病毒进入受体

Nectin-1（CD111）是最早被发现并深入研究的Nectin成员之一，广泛表达于上皮组织、神经系统以及胚胎发育相关组织中。其主要功能是通过介导细胞间识别和连接参与组织结构形成。

在发育过程中，Nectin-1参与多个组织的细胞排列和形态建成。人类遗传学研究发现，NECTIN1基因突变可导致唇腭裂-外胚层发育异常综合征（cleft lip/palate-ectodermal dysplasia syndrome, CLPED1），患者表现为唇腭裂、牙齿异常以及外胚层组织发育缺陷等表型 ^[5]。这一发现证明，NECTIN1介导的细胞连接不仅具有结构意义，同时也是正常组织发育过程中不可缺少的调控因素。

除参与组织发育外，Nectin-1还具有重要的病毒学意义。α疱疹病毒中的单纯疱疹病毒1型/2型（HSV-1/2）和伪狂犬病毒（PRV）能够利用Nectin-1作为进入宿主细胞的重要受体，通过病毒包膜糖蛋白与Nectin-1胞外结构域结合，实现病毒与细胞膜融合 ^[6]。这一发现使Nectin-1成为研究病毒感染机制和宿主细胞识别的重要分子。

因此，Nectin-1体现了NECTIN家族的一个典型特点：同一细胞表面黏附分子既可以参与正常细胞间通讯，也可能被病原体利用完成感染过程。

Nectin-2：连接细胞黏附与免疫调控的重要节点

Nectin-2（CD112）是目前NECTIN家族中免疫研究价值最高的成员之一。

早期研究主要关注CD112在细胞连接中的作用。随后发现，CD112同时也是多种免疫受体的配体，包括CD226（DNAM-1）、TIGIT以及PVRIG，使其成为连接细胞表面识别和免疫调控的重要分子 ^[7,8]。

CD226是一种主要表达于自然杀伤细胞（NK cells）和部分T细胞表面的激活性受体。CD112与CD226结合后，可以促进免疫细胞对靶细胞的识别和杀伤功能。然而，与此同时，CD112也能够结合抑制性受体PVRIG，并参与T细胞和NK细胞功能抑制。

因此，CD112并不存在简单的“激活”或“抑制”属性，而是处于一个动态调节网络中。不同受体之间对于CD112的竞争结合，会影响免疫细胞最终接收到的信号方向。

在肿瘤微环境中，肿瘤细胞可能通过改变CD112表达水平影响免疫细胞识别。近年来，围绕CD112–PVRIG轴的研究逐渐增加，该通路被认为可能成为继PD-1/PD-L1和TIGIT之后的新型免疫调控方向。

Nectin-3：参与神经连接和生殖细胞相互作用

相比Nectin-2和Nectin-4，Nectin-3的疾病研究热度较低，但其在特定组织中的细胞识别作用具有重要意义。

Nectin-3最突出的特点是能够与其他Nectin成员形成高选择性的异源结合。例如，Nectin-1与Nectin-3之间的相互作用被认为参与神经细胞之间以及突触结构中的细胞识别过程。

神经系统中的细胞连接具有高度特异性。不同类型神经细胞需要在正确的位置形成稳定连接，而简单的机械黏附无法满足这种精细化需求。Nectin-3通过与其他成员形成特定组合，为神经网络形成提供了一种分子识别机制。

此外，Nectin-3还参与生殖系统中的细胞连接。研究显示，Nectin家族成员之间的相互作用参与精子发生过程中支持细胞与生殖细胞之间的连接维持 ^[9]。

目前，Nectin-3尚未形成明确的药物开发方向，但其对于理解组织特异性细胞识别机制具有重要价值。

Nectin-4：从发育相关分子到肿瘤治疗靶点

Nectin-4（PVRL4）是目前NECTIN家族中临床转化最成功的成员。

Nectin-4最初被发现与胚胎组织发育相关，随后研究发现，其在多种肿瘤组织中出现异常表达，包括尿路上皮癌、乳腺癌、肺癌以及胰腺癌等 ^[10]。

相比正常成人组织，部分肿瘤细胞中Nectin-4表达明显升高，同时其位于细胞表面的特点使其具有较好的抗体可及性。这些特征使Nectin-4成为抗体药物开发的重要候选靶点。

目前最具代表性的应用是靶向Nectin-4的抗体偶联药物（antibody-drug conjugate, ADC）——Enfortumab vedotin。该药物利用抗Nectin-4抗体识别肿瘤细胞表面的Nectin-4，并通过细胞内吞释放细胞毒性载荷MMAE，从而发挥抗肿瘤作用 ^[11]。

临床研究显示，Enfortumab vedotin在晚期尿路上皮癌患者中表现出明确治疗效果，并已获得监管机构批准用于相关适应症 ^[12]。近日，FDA进一步批准其联合帕博利珠单抗（pembrolizumab）用于肌层浸润性膀胱癌（MIBC）的围手术期治疗，无论患者是否适合接受顺铂化疗。

Nectin-4的成功验证具有重要意义：它证明了细胞黏附分子不仅可以作为疾病机制研究对象，也可以成为直接药物开发靶点。目前围绕Nectin-4的研究重点已经从“是否能够靶向”转向如何优化治疗效果，包括表达异质性、耐药机制以及联合治疗策略等。

CADM家族（Necl-1～4）：神经功能与肿瘤相关研究

Necl-1至Necl-4的基因名称分别为CADM3、CADM1、CADM2和CADM4。值得注意的是，Necl-5在分类上不属于CADM家族，而是与经典Nectin分子并列的独立成员。与经典Nectin成员相比，CADM家族研究更多集中于神经系统以及肿瘤相关领域。

其中，CADM1（Necl-2）是研究最深入的成员之一。CADM1参与细胞间黏附，并在神经系统突触形成中发挥作用。同时，多项研究发现CADM1表达异常与多种肿瘤相关，尤其是在肺癌等疾病中，CADM1表达降低与细胞黏附能力下降以及肿瘤侵袭增强相关 ^[13]。

CADM2主要表达于神经系统，被认为参与神经细胞之间的信息交流以及神经功能维持 ^[14]。CADM3和CADM4同样参与神经组织中的细胞连接，并在部分肿瘤研究中受到关注。

总体而言，CADM成员体现了NECTIN-like分子的特点：它们并非单纯作为结构黏附分子存在，而是通过调控细胞间通讯影响组织功能。然而，与Nectin-4和CD155相比，目前CADM家族尚未形成明确的临床转化方向。

Necl-5：病毒受体、细胞迁移调控与肿瘤免疫核心分子

Necl-5（CD155）是NECTIN家族中功能最复杂的成员之一。

CD155最早因作为脊髓灰质炎病毒受体而被发现。病毒能够利用CD155介导细胞进入，使其成为经典的病毒-宿主相互作用研究对象 ^[15]。

随后研究发现，CD155还参与正常细胞迁移、增殖以及细胞骨架调节。在细胞迁移过程中，CD155能够影响细胞运动相关信号，而在多种肿瘤中，CD155表达升高与侵袭性增强相关 ^[4]。

近年来，CD155最大的研究热点来自肿瘤免疫领域。CD155可以结合多种免疫受体，包括TIGIT、CD226、CD96。

其中，CD226通常介导免疫激活，TIGIT具有明确的免疫抑制作用，而CD96在多数情境下也发挥免疫抑制功能，但其具体机制仍在深入研究中 ^[16]。

由于同一配体同时参与激活和抑制信号调控，CD155成为肿瘤免疫中的关键平衡节点。当肿瘤细胞高表达CD155时，可能增强TIGIT等抑制性通路信号，使免疫细胞功能受到限制。

因此，Necl-5（CD155）与Nectin-4代表了NECTIN家族在肿瘤领域的两种不同价值模式：Nectin-4主要作为肿瘤细胞表面抗原，直接用于药物递送；而CD155则作为免疫调控网络节点，影响免疫细胞功能，是肿瘤免疫治疗的重要潜在靶点。

NECTIN家族涉及蛋白互作、细胞信号和疾病机制研究，需要多类型实验工具支持。华美生物提供覆盖NECTIN家族成员的全系列研究产品，适用于蛋白-蛋白相互作用分析、表达检测、受体结合功能验证等应用场景，助力基础科研与药物开发。

● 重组蛋白

● 抗体：

● ELISA试剂盒

参考文献：